Unraveling the effects of lymphoma-associated translocations on genome organization and gene regulation

Abstract

Translocations have largely been associated with tumor development due to oncogene

overexpression upon rearrangement. Yet, their precise effects on nuclear architecture and long- range gene regulation remain understudied. In this thesis, we characterize the interplay between

translocations, chromatin organization and gene expression using mantle cell lymphoma (MCL) as a model. In MCL, its hallmark translocation t(11;14)(q13;q32) leads to the overexpression of cyclin D1, but it is not sufficient to drive lymphomagenesis. In this regard, we show that in vitro-engineered translocations can induce extensive gene expression alterations in entire chromosome arms, indicating a broader regulatory potential of the immunoglobulin enhancer than previously appreciated. Moreover, we demonstrate a clear link

between transcriptional alterations and genome organization, with the detection of new long- range interacting loops spanning over 50 megabases. In summary, we reveal that the effects of

translocations are broader than initially appreciated, highlighting the importance of epigenetics in this aspect and opening up new avenues for studying early steps of lymphomagenesis.Les translocacions han estat àmpliament associades al desenvolupament tumoral degut a la sobreexpressió d’oncogens. No obstant això, els efectes específics que poden tenir en l’organització de la cromatina i en la transcripció gènica romanen indefinides. Per aquest motiu, aquesta tesi explora la interrelació entre les translocations, la organització de la cromatina i l’expressió gènica, utilitzant el limfoma de les cèl·lules del mantell (MCL) com a model. En MCL, la translocació t(11;14)(q13;q32) condueix a la sobeexpressió de ciclina D1, però aquest oncogen no és suficient per iniciar el desenvolupament tumoral. És per això que generant la translocació in vitro es mostra com aquesta pot induir directament una àmplia alteració de l’expressió gènica, indicant una funció del potenciador (o “enhancer”) de la immunoglobulina més extensa del que s’havia descrit. A més, es demostra que hi ha un lligam clar entre les alteracions transcripcionals i la organització genòmica, amb la detecció de vincles d’interacció que s’allarguen més de 50 megabases. En resum, aquesta tesi mostra que les translocacions tenen un efecte molt més ampli del que era apreciat anteriorment, obrint noves vies per estudiar les fases inicials de la limfomagènesi.Programa de Doctorat en Biomedicina