Recerca: tesis

Tesis doctorals llegides a la UPF en format digital en accés obert.

URI permanent per a aquesta comunitat http://hdl.handle.net/10230/4

Enviaments recents

Characterization of localized hypermutation phenomena in the human population and novel strategies for identification of genomic cancer drivers
(Universitat Pompeu Fabra, 2026-05-05) Cortés Guzmán, Miguel Ángel; Weghorn, Donate; Weghorn, Donate
Durant les darreres dècades, el camp de la genòmica ha experimentat una arribada incessant de dades que ha permès examinar l’efecte de la selecció natural en el genoma humà. Aquesta força evolutiva és responsable dels processos adaptatius observats en la població humana, així com en el càncer humà. Malgrat la seva importància i la disponibilitat creixent de dades, la seva detecció es veu confosa per l’heterogeneïtat de la taxa de mutació al llarg del genoma, fet que pot conduir a inferències falsament positives si no es modelitza correctament. Aquest treball presenta una sèrie de contribucions per millorar els models neutrals per a l’estudi de la selecció natural, amb aplicacions a la salut humana. Es quantifica i es caracteritza un fenomen nou d’hipermutació neutral en la població humana, que es manifesta de manera consistent al lloc d’inici de la transcripció dels gens. També es desenvolupen noves metodologies per cercar senyals de selecció en el càncer humà, amb aplicacions a reptes actuals del camp, com ara la detecció de mutacions sinònimes i no codificants associades al càncer.
Computer vision and deep learning to understand chromatin changes during hematopoietic stem cell aging
(Universitat Pompeu Fabra, 2026-04-28) Iáñez Picazo, Pablo; Florian, Maria Carolina; Petrone, Paula; Basagaña Flores, Xavier
La función de las células madre hematopoyéticas (HSC) se deteriora con la edad, contribuyendo a la inmunosenescencia y a la aparición de trastornos asociados al envejecimiento. Comprender y cuantificar este deterioro resulta, por tanto, de gran interés tanto científico como clínico. Aunque los enfoques actuales para medir el envejecimiento celular se basan principalmente en ensayos moleculares, los cambios en la arquitectura de la cromatina, otro rasgo distintivo del envejecimiento celular, no han sido explorados en profundidad como marcadores cuantitativos. En esta tesis se investiga si las alteraciones de la cromatina asociadas a la edad en los núcleos de las HSC pueden capturarse mediante imágenes de microscopía 3D y modelarse computacionalmente para predecir procesos de envejecimiento y rejuvenecimiento. En primer lugar, desarrollamos un software de visión artificial para extraer características a partir de imágenes de HSC de ratones jóvenes y viejos teñidas con DAPI, lo que permite identificar diferencias significativas asociadas con la edad, así como una restauración parcial de características de la cromatina de células jóvenes tras la inhibición de RhoA. A continuación, presentamos un modelo explicable de aprendizaje profundo basado en redes neuronales convolucionales que aprende patrones espaciales de la cromatina asociados al envejecimiento y supera el rendimiento de clasificadores basados en características predefinidas. En conjunto, esta investigación contribuye a una mejor comprensión de las alteraciones de la cromatina durante el envejecimiento de las HSC y proporciona herramientas basadas en imágenes para la evaluación de la edad biológica a nivel de núcleo individual.
Age-related cognitive impairment: evaluation of metabolomic biomarkers and study of the influence of lifestyle
(Universitat Pompeu Fabra, 2025-05-06) Beteta Vicente, Ángel; Pozo Mendoza, Óscar J.; Madrid Gambín, Francisco J.
This thesis explores urinary metabolic alterations anticipatory of dementia. Studies evaluating multimodal interventions for cognitive decline prevention have suggested that individuals at high risk could benefit the most from such interventions. Identifying these individuals could be improved by combining non-invasive risk biomarkers with established risk factors. This project focuses on identifying urinary biomarkers of dementia risk, assessing their contribution to risk attributed to known factors, and evaluating their association with short-term cognitive decline and their response to a multidomain intervention. The results highlight urine as a source of predictive biomarkers for dementia and short-term cognitive decline, as well as the improvement of predictive capacity when combined with established risk factors. A more intensive and prolonged intervention could alleviate alterations in these biomarkers. These biomarkers may be feasible candidates for integration into risk assessment strategies.
Development of intein-based tripe AAV gene therapy for MDC1A disease: expanding AAV capacity to treat monogenic disease
(Universitat Pompeu Fabra, 2024-10-17) Rafel i Millan, Núria; Güell Cargol, Marc; Frutós, Sílvia
During the development of this project, we have focused on expanding the adeno-virus associate (AAV) delivery tool capacity to potentially treat any monogenic disease. Several AAV-based therapies have obtained marketing authorization in recent years. Nonetheless, the potential use of AAVs is constrained by their limited gene packaging capacity, which is less than 4.7 kb. Many monogenic diseases are attributed to large, complex genes harboring numerous pathogenic variants that exceed AAV's capacity. Merosin-deficient Congenital Muscular Dystrophy type 1A (MDC1A) is a severe autosomal recessive disorder caused by the absence of a functional LAMA2 gene. Currently, no effective treatments exist for MDC1A, though the most promising strategy is gene replacement therapy to introduce a functional LAMA2 copy. The LAMA2 gene is 9.3 kb in length and encodes the laminin-α2 subunit, a component of the trimeric Laminin-211 protein, which plays a crucial role in the basement membrane of skeletal muscle and Schwann cells. Efforts have been focused on gene or protein replacement along with basement membrane engineering to supply the laminina-2 lost functionss. In this project, we exploit the ability of inteins to reconstitute full-length protein in a scarless manner. Using a combination of three AAVs, each encoding for one fragment of the laminin-α2 protein flanked by short split intein, resulted in the complete reconstitution of the Laminin-α2 and an improvement of the histopathological features of the dy2j dystrophic mouse model.
Ribosome heterogeneity: biological relevance and translational applications
(Universitat Pompeu Fabra, 2024-03-06) Milenkovic, Ivan; Novoa Pardo, Eva Maria
Tradicionalment, els ribosomes es consideraven com a invariants i uniformes, sense un rol actiu en els processos reguladors. Recentment, els ribosomes han sigut descrits com a estructuralment heterogenis, als nivells de les proteïnes i de l’ARN. En aquesta tesi, pretenem analitzar sistemàticament la rellevància biològica de l’heterogeneïtat dels ribosomes, centrant-se en els paràlegs de les proteïnes ribosòmiques i les modificacions de l’ARN ribosòmic. Hem caracteritzat la RPL3L com a una proteïna especifica dels músculs estriats, i paràloga de la RPL3, expressada en tots els altres teixits. Hem trobat que la interrelació RPL3-RPL3L és dinàmica en condicions patològiques, on l’expressió de la RPL3 està augmentada. Als cardiomiòcits, els ribosomes que contenen la RPL3 estableixen interaccions estretes amb les mitocòndries, resultant amb una producció d’ATP elevada. Això representa la primera prova de modulació de l’activitat mitocondrial a través paràlegs de proteïnes ribosòmiques, el que podria ser important durant condicions d’alt requisit energètic. Per investigar les dinàmiques de les modificacions d’ARN ribosòmic en diversos teixits i etapes de desenvolupament, hem utilitzat la seqüenciació directa d’ARN mitjançant la plataforma basada en nanopors. Hem desenvolupat el mètode anomenat ‘epitranscriptomic fingerprinting’ (empremta epitranscriptòmica) per la identificació dels teixits, tipus de cèl·lules i etapes de desenvolupament a partir dels patrons de les modificacions d’ARN dinàmiques.

Recerca: tesis

Navegar

Examinar

Enviaments recents