Elucidating the dynamics of the 3D GPCRome

Abstract

G Protein-Coupled Receptors (GPCRs) are a diverse protein family integral to a wide range of physiological processes. Although their three-dimensional structures have been extensively characterised through experimental methods, these approaches provide only static snapshots of these inherently flexible and dynamic proteins. In this thesis, we have generated two extensive datasets of Molecular Dynamics (MD) simulations of GPCRs, including GPCR-transducer protein complexes. Employing these datasets we explored various dynamic features of GPCRs, such as conformational equilibrium, the formation of pockets and tunnels by membrane lipids and the role played by non-covalent interactions in transducer selectivity. Additionally, we have developed interactive online tools within the GPCRmd web server (www.gpcrmd.org) to make our results replicable and accessible to the broader scientific community. These unprecedented datasets and insights shed light on critical aspects of GPCR dynamic functionality, provide new tools for MD simulation analysis and open new avenues for future research in this field.Els Receptors acoblats a proteïna G (GPCRs) estan implicats en una gran varietat de processos biològics. Malgrat les seves estructures tri-dimensionals han estat estudiades en detall, aquestes proveeixen només una imatge estàtica d’unes proteïnes inherentment dinàmiques i flexibles. En aquesta tesi, hem creat dos datasets de simulacions Dinàmiques Moleculars (MD) de GPCRs, incloent-hi complexos GPCRs-transductor. Fent ús d'aquests datasets, hem investigat diversos aspectes dinàmics de les GPCR, com ara l’equilibri conformacional, la formació de llocs al·lostèrics i túnels pels lípids de membrana, i el rol de les interaccions no covalents en la selectivitat de transductors. A més, hem desenvolupat un conjunt d'eines interactives on-line al nostre servidor web GPCRmd (www.gpcrmd.org) per fer els nostres resultats reproduïbles i accessibles a la comunitat científica. En conjunt, aquests datasets i descobriments sense precedent revelen aspectes crítics sobre la funcionalitat de les GPCR, proveeixen noves eines per l'anàlisi de simulacions i obren noves vies d'investigació en aquest camp.Programa de Doctorat en Biomedicina