Spatiotemporal differences of early type I interferon response in acute and chronic viral infections

Abstract

The main aim of this project was to uncover the spatiotemporal events influencing type I interferon (IFN-I) dynamics during the early phase of acute and chronic viral infections. Time-resolved spleen-transcriptome analysis of LCMV-infected mice revealed two waves of IFN-I expression in acute infection, while in chronically infected mice a single wave of IFN-I genes was induced. We identified CD169+ macrophages as the source of the second wave of IFN-I only during acute infection, and characterized its polyfunctional role involving (i) the induction of pro-inflammatory macrophages, and (ii) the expansion of virus-specific CD8 T cells. Importantly, the IFN-I-mediated antiviral CD8 T cell response resulted in the development of fibrosis in lymphatic tissue. In contrast, during chronic infection the early CD8 T cell-mediated depletion of CD169+ macrophages resulted in a lack of IFN-I production and the subsequent IFN-I-mediated-pro-inflammatory response. Overall, we demonstrated that the spatiotemporal regulation of IFN-I production in the early stages of infection is crucial for the induction of sequential immune events that lead to viral infection resolution.El objetivo principal de este proyecto fué analizar los eventos espacio-temporales que determinan la dinámica de la respuesta de interferón de tipo I (IFN-I) durante la fase inicial de las infecciones virales agudas o crónicas. El análisis de los transcriptomas de bazos de ratones infectados por LCMV reveló dos olas de expresión de IFN-I durante la infección aguda, en contraste con un único pico de expresión durante una infección crónica. Estudios posteriores permitierón demostrar que la segunda ola de producción de IFN-I durante una infección aguda está mediada por macrófagos CD169+, y que entre sus funciones se encuentran la inducción de (i) macrófagos proinflamatorios, y (ii) células T CD8 antivirales, las cuales son finalmente responsables de la aparición de fibrosis en tejido linfático. Por otro lado, durante una infección crónica los macrófagos CD169+ son eliminados por acción de las células CD8+, impidiendo así la producción de IFN-I y de la consiguiente respuesta proinflamatoria. En resumen, en este trabajo demostramos que la regulación espacio-temporal de la producción de IFN-I en las primeras etapas de una infección viral es determinante para la inducción de eventos inmunológicos secuenciales, que finalmente afectan el desarrollo de la misma.Programa de doctorat en Biomedicina