Micro RNA-Mediated regulation of the full-length and truncated isoforms of human neurotrophic tyrosine kinase receptor type 3 (NTRK 3)

Abstract

Neurotrophins and their receptors are key molecules in the development of the<br/>nervous system. Neurotrophin-3 binds preferentially to its high-affinity receptor<br/>NTRK3, which exists in two major isoforms in humans, the full-length kinaseactive<br/>form (150 kDa) and a truncated non-catalytic form (50 kDa). The two<br/>variants show different 3'UTR regions, indicating that they might be differentially<br/>regulated at the post-transcriptional level. In this work we explore how<br/>microRNAs take part in the regulation of full-length and truncated NTRK3,<br/>demonstrating that the two isoforms are targeted by different sets of microRNAs.<br/>We analyze the physiological consequences of the overexpression of some of the<br/>regulating microRNAs in human neuroblastoma cells. Finally, we provide<br/>preliminary evidence for a possible involvement of miR-124 - a microRNA with no<br/>putative target site in either NTRK3 isoform - in the control of the alternative<br/>spicing of NTRK3 through the downregulation of the splicing repressor PTBP1.Las neurotrofinas y sus receptores constituyen una familia de factores cruciales<br/>para el desarrollo del sistema nervioso. La neurotrofina 3 ejerce su función<br/>principalmente a través de una unión de gran afinidad al receptor NTRK3, del cual<br/>se conocen dos isoformas principales, una larga de 150KDa con actividad de tipo<br/>tirosina kinasa y una truncada de 50KDa sin dicha actividad. Estas dos isoformas<br/>no comparten la misma región 3'UTR, lo que sugiere la existencia de una<br/>regulación postranscripcional diferente. En el presente trabajo se ha explorado<br/>como los microRNAs intervienen en la regulación de NTRK3, demostrando que las<br/>dos isoformas son reguladas por diferentes miRNAs. Se han analizado las<br/>consecuencias fisiológicas de la sobrexpresión de dichos microRNAs utilizando<br/>células de neuroblastoma. Finalmente, se ha estudiado la posible implicación del<br/>microRNA miR-124 en el control del splicing alternativo de NTRK3 a través de la<br/>regulación de represor de splicing PTBP1.Programa de doctorat en Biomedicina