Endogenous metabolites in drug discovery : from plants to humans

Abstract

L'habilitat de petites molècules per interaccionar amb múltiples proteines no és exclusiva dels fàrmacs, sino de la majoria de compostos, incloent els metabòlits endogens dels organismes, desde les plants fins els humans. Respecte això, les plantes medicinals han estat utilitzades desde el principi dels temps per tractar malestars i malaties, no obstant el seu mode d'acció roman, encara actualment, desconegut per la majoria d'ells. Les herbes remeieres estan compostos per centenars de compostos actius interactuant entre ells i amb diverses proteines, creant el que anomenem un cocktail terapèutic. Algunes d'aquestes interaccions son necessàries per produir l'efecte terapèutic, pero d'altres poden ser perjudicials per l'acció farmacològica or fins i tot produir efectes secundaris no desitjats. Aprofundir en el conèixement del mode d'acció de les plantes medicinals és una dels principals objectius d'aquesta Tèsis. A més, estudis recents indiquen un paper clau dels metabolits endogens en la recerca de fàrmacs, una dimensió rarament considerada. En particular, estem interessats en comparar els sets de metabolomes actualment disponible per tal d'assessurar el grau de variabilitat entre espècies. Basant-nos en això, el segon objectiu principal d'aquesta Tèsis és desenvolupar un mètode computacional per generar el metabolome a partir del propi genoma. Desde plantes fins a humans, tenir en compte el metabolome endogen dels sistemes biològics surgeix com un nou paradigme en el desenvolupament de fàrmacs.The ability of small molecules to bind to multiple proteins is not exclusive of drugs but general to most chemicals, including endogenous metabolites of living organisms, from plants to humans. In this respect, herbal medicines have been used since the dawn of time for treating discomforts and maladies, but their exact mode of action remains, still nowadays, unknown for most of them. Remedial herbs are composed of hundreds of active compounds interacting between them and with many proteins, forming what we can refer to as a therapeutic cocktail. Some of these interactions are essential for the therapeutic effect of the plant, but some others may be detrimental to their pharmacological action or even cause undesired side effects. Gaining a deeper understanding of the mechanism of action of remedial herbs is one of the main objectives of this Thesis. In addition, recent findings indicate a key role of the endogenous metabolome in drug discovery, a dimension seldom being considered so far. In particular, we are interested in comparing the set of metabolomes currently available as a means to assess the degree of variability among species. Based on this, a second main objective of this Thesis is to develop a computational approach to generate the metabolome from its genome. From plants to humans, accounting for the endogenous metabolome of biological systems emerges as a new paradigm in drug discovery.Programa de doctorat en Biomedicina