Genomic profile of tumorgrafts identifies B2M as a novel tumor suppressor gene in lung cancer

Abstract

El cáncer de pulmón es la forma más mortal de cáncer en el mundo. Recientemente, el estudio del perfil genómico a larga escala de tumores humanos ha impulsado el desarrollo de drogas que tienen como diana terapéutica genes alterados. Dado que las terapias dirigidas son escasas, el descubrimiento de nuevos genes implicados en cáncer de pulmón con relevancia clínica es crucial. Por eso, este proyecto tuvo como base la secuenciación de exomas y transcriptomas de xenotransplantes de pulmón. La pureza tumoral alcanzada durante el injerto fue fundamental, sobre todo para identificar delecciones homocigóticas y amplificaciones génicas. El gen B2M (β2-microglobulina), encontrado inactivado en 5% de los tumores pulmonares, se caracterizó. Su pérdida genética se correlacionó con bajos niveles de infiltración intratumoral por linfocitos T citotóxicos. Además, la β2-microglobulina se asoció a supervivencia en pacientes tratados con agentes anti-PD1/PD-L1, evidenciando su rol potencial el predecir respuestas a inmunoterapias en neoplasias pulmonares.Lung cancer is the deadliest form of cancer worldwide. Recently, the large-scale genomic profiling of human tumors has fueled the development of efficient anticancer agents that target the activity of mutated genes. Given that directed therapies are still very scarce, the discovery of novel lung cancer-related genes with potential relevance within the clinical context is imperative. Thus, this project consisted on coupling high-throughput sequencing strategies (exomes and transcriptomes) with the use of lung tumorgrafts. The high tumor purity achieved through the engraftment was crucial, particularly to identify homozygous deletions and gene amplifications. The B2M gene (β2-microglobulin), found to be mutated in 5% of lung tumors, was characterized. Its genetic loss was correlated to lower cytotoxic T-cell intratumoral infiltration, probably impairing the immune-mediated tumor eradication. Moreover, β2-microglobulin was associated with survival in patients treated with anti-PD-1/PD-L1 agents, highlighting a potential role in predicting response to immunologically-based therapies in lung cancer.Programa de doctorat en Biomedicina