Estudios de factores que condicionan la sensibilidad del tratamiento con TK/GCV. Diseño de estrategias combinadas para potenciar la citotoxicidad de TK/GCV: Silenciamiento de genes antiapópticos y virus oncolíticos armados con TK

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• dc.contributor.author Abate-Daga, Daniel
• dc.contributor.other Fillat i Fonts, Cristina
• dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
• dc.date.accessioned 2024-03-16T02:34:07Z
• dc.date.available 2024-03-16T02:34:07Z
• dc.date.issued 2011-04-12T16:28:34Z
• dc.date.issued 2009-07-09
• dc.date.issued 2009-04-17
• dc.date.issued 2009-07-09
• dc.date.modified 2024-03-15T10:57:36Z
• dc.description.abstract El sistema TK/GCV es, problamente, la estrategia suicida mejor caracterizada hasta el momento. No obstante, se desconocen muchos aspectos relacionados con su mecanismo de acción. Con el objetivo de indentificar condicionantes de la respuesta TK/GCV, realizamos un estudio comparativo de la expresión de genes y de las vías de señalización que se activan en células sensibles y en células resistentes al tratamiento. Así, pudimos asociar la actividad de la quinasa Chk1, y la expresión de genes involucrados en el control del ciclo celular, con una mayor respuesta al sistema suicida. Así mismo, determinamos que la combinación de TK/GCV con el inhibidor de Chk1 UCN-01 produce un efecto antagónico en las células sensibles a TK/GCV. Por otro lado, la terapia combinada capaz de lisar las células e inducir muerte celular por fosforilación de GCV, en un único agente (ICOVIR11), resultó en una potenciación de sus efectos citotóxicos, permitiendo la compensación de la pérdida de potencia secundaria al uso de un promotor selectivo de tumor. Más aún, la expresión de TK como gen tardío de ICOVIR11,permitió la monitorización in vivo y de manera no invasiva, de la actividad TK y la replicación viral.
• dc.description.abstract Although extensively characterized, the paradigmatic suicide system TK/GCV conceals the details of its ultimate mechanism of action. In order to shed some light on this issue, we conducted a series of experiments with resistant and sensitive cell lines, allowing us to identify cell cyclerelated genes that are deregulated in cells with induced resistance to TK/GCV. In addition, the association of Chk1 activation with a greater sensitivity to TK/GCV, pointed out the relevance of the cell cycle status at the moment of receiving the treatment, and its control in response to genotoxic insults. Treatment with a Chk1 inhibitor induced, in sensitive cells, an antagonistic effect on TK/GCV cytotoxicity. On the other hand, single-agent combination therapy of TK/GCV with adenoviral lysis resulted in enhanced cytotoxicity. In this setting the expression of TK as a late gene in an oncolytic adenovirus minimized the loss of potency associated to the conditioning of viral replication. On top of that, TK expression allowed for in vivo, real time, non-invasive monitoring of viral replication in mice, and was used to analyze the effects of treatment schedule on treatment outcome.
• dc.description.abstract Programa de doctorat en Biomedicina
• dc.format application/pdf
• dc.format application/pdf
• dc.identifier 9788469273159
• dc.identifier http://www.tdx.cat/TDX-0709109-121843
• dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/7135
• dc.identifier B.32172-2009
• dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/12179
• dc.language.iso spa
• dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
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• dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
• dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
• dc.subject.keyword Chk1 kinase
• dc.subject.keyword DNA damage response
• dc.subject.keyword cell cycle
• dc.subject.keyword chemoresistance
• dc.subject.keyword suicide gene therapy
• dc.subject.keyword TK/GCV system
• dc.subject.keyword viral replication
• dc.subject.keyword armed oncolytic virus
• dc.subject.keyword virotherapy
• dc.subject.keyword pancreatic cancer
• dc.subject.keyword gene therapy
• dc.subject.keyword quinasa Chk1
• dc.subject.keyword respuesta de daño a ADN
• dc.subject.keyword ciclo celular
• dc.subject.keyword resistencia a quimioterapia
• dc.subject.keyword terapia génica suicida
• dc.subject.keyword sistema TK/GCV
• dc.subject.keyword replicación viral
• dc.subject.keyword virus oncolíticos armados
• dc.subject.keyword viroterapia
• dc.subject.keyword cáncer de páncreas
• dc.subject.keyword terapia génica
• dc.subject.keyword 577
• dc.title Estudios de factores que condicionan la sensibilidad del tratamiento con TK/GCV. Diseño de estrategias combinadas para potenciar la citotoxicidad de TK/GCV: Silenciamiento de genes antiapópticos y virus oncolíticos armados con TK
• dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
• dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion