Effect of DYRK1A dose reduction on the transcriptome of the developing mouse cerebral cortex : implications in gliogenesis

Abstract

Cerebral cortex is essential to exert the highest functions in mammals. Understanding the developmental processes that underlie the generation and functionality of cortical cell populations represents a mayor issue in neurobiology. DYRK1A is a dosage-sensitive gene involved in neurodevelopment with putative roles in corticogenesis. In the present study, we show that the transcriptome of the cerebral cortex of newborn mice lacking one functional copy of Dyrk1a (Dyrk1a+/-) is substantially altered and is mostly the consequence of a delayed developmental gene expression program. We also show that neural progenitors of Dyrk1a+/- mice have a reduced capability to self-renew and to differentiate into oligodendroglial cells in vitro. Moreover, we demonstrate that the epigenetic state of S100b and Gfap glial genes in the cortex of Dyrk1a+/- embryos is altered at specific promoter positions before the onset of gliogenesis, suggesting that Dyrk1a+/- neural progenitors may have an increased astrogliogenic and a decreased oligodendrogenic potential in vivo. In accordance, the number of S100b+ oligodendrocytes is reduced in the postnatal cortex of Dyrk1a+/- mutants whereas the number of Gfap+ astrocytes is increased in the adult. Finally, we show that the myelin thickness of Corpus Callosum axons and of axons of the optic and sciatic nerves is significantly decreased in adult Dyrk1a+/- mice, indicating a possible role of Dyrk1a in myelination. Altogether our results indicate that Dyrk1a dose reduction alters the differentiation potential of the embryonic cortical progenitors and suggest a new role of Dyrk1a in glial development and function.L’escorça cerebral és essencial per dur a terme les funcions més complexes en els mamífers. Entendre el procés de desenvolupament involucrat en la generació i el funcionament de les poblacions cel·lulars de l’escorça representa un dels principals camps d’investigació de la neurobiologia. DYRK1A és un gen sensible a dosis involucrat en el neurodesenvolupament i molt possiblement en la corticogènesis. En aquest estudi demostrem que la reducció de la dosi gènica de Dyrk1a en ratolí (Dyrk1a+/-) provoca una alteració substancial del transcriptoma de l’escorça cerebral neonatal que es principalment la conseqüencia de un retard en el l’expresió seqüencial dels gens durant el desenvolupament. També hem demostrat que els progenitors neuronals dels ratolins Dyrk1a+/- tenen una menor capacitat d’autorenovació i diferenciació en cèl·lules oligodendroglials in vitro. El estat epigenetic dels gens glials S100b i Gfap es troba alterat en l’escorça d’embrions a posicions especifiques del promotor abans de l’inici de la gliogènesis, suggerint que els progenitors neuronals de ratolins Dyrk1a+/- podrien tenir un potencial astrogliogènic incrementat i un potencial oligodendrogènic disminuït in vivo. En concordança, l’escorça de ratolins Dyrk1a+/- neonatals presenta un major número de progenitors oligodendroglials S100b+, mentres que el número d’astròcits Gfap+ es troba incrementat en ratolins Dyrk1a+/- adults. Finalment, hem demostrat que la vaina de mielina dels axons del cos callos i del nervi òptic i ciàtic es troba significativament reduïda en els ratolins Dyrk1a+/- adults, fet que indica una posible implicació de Dyrk1a en mielinització. En conjunt els nostres resultats indiquen que la baixada de dosi de Dyrk1a altera el potencial de diferenciació dels progenitors embrionaris de l'escorça i suggereix un nou paper de Dyrk1a en el desenvolupament i en la funcionalitat glial.Programa de doctorat en Biomedicina