Acquired resistance to the anti-EFGR monoclonal antibody cetuximab in colorectal cancer

Mostra el registre complet Registre parcial de l'ítem

• dc.contributor.author Dalmases Massegú, Alba
• dc.contributor.other Albanell Mestres, Joan
• dc.contributor.other Montagut Viladot, Clara
• dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
• dc.date.accessioned 2024-03-16T02:34:52Z
• dc.date.available 2024-03-16T02:34:52Z
• dc.date.issued 2012-10-03T11:54:32Z
• dc.date.issued 2012-10-03T11:54:32Z
• dc.date.issued 2012-06-22
• dc.date.modified 2024-03-15T10:57:26Z
• dc.description.abstract EGFR is a transmembrane tyrosine kinase receptor from the HER family which, upon ligand stimulation, activates different signaling pathways involved in tumorogenesis. EGFR can be targeted by monoclonal antibodies, as cetuximab and panitumumab, which bind to EGFR preventing ligand stimulation of the receptor. Cetuximab and panitumumab are approved for colorectal cancer treatment. However, its clinical success is uniformily limited by the development of acquired drug resistance. We describe a new mechanism of acquired resistance to cetuximab in colorectal cancer that was due to a missense mutation in the EGFR ectodomain (S492R mutation). Upon chronic exposure to cetuximab, colorectal cancer cell lines acquired S492R mutation and became resistant to the treatment. We observed that cetuximab was not able to bind mutant EGFR. Notably, this amino acid change did not affect the ability of panitumumab to bind to EGFR, and panitumumab effectively suppressed growth of mutant cells. EGFRS492R mutation was detected in 2 out of 10 tumor specimens from patients following progression on cetuximab. One of these patients was subsequently treated with single agent panitumumab yielding a partial response. The S492R mutation defines a novel biomarker of resistance to cetuximab but not to panitumumab in colorectal cancer
• dc.description.abstract EGFR és un receptor transmembrana tirosina cinasa de la família HER el qual, després de l’estimulació mitjançant lligands, activa vies de senyalització involucrades en processos tumorogènics. L’EGFR es pot inhibir amb anticossos monoclonals, com cetuximab i panitumumab, que s’uneixen al receptor prevenint-ne l’activació per part dels lligands. Cetuximab i panitumumab estan aprovats per al tractament del càncer colorectal, però el seu ús es veu limitat per el desenvolupament de resistència adquirida al tractament. Nosaltres describim un mecanisme de resistència adquirida a cetuximab en càncer colorectal degut a l’adquisió d’una mutació en el domini extracel•lular de l’EGFR, la mutació S492R. Durant l’exposició crònica a cetuximab, linies cel•lulars de càncer colorectal van adquirir la mutació S492R tornat-se resistents al tractament. Cetuximab no era capaç d’unir-se a l’EGFR mutat. Aquests canvi d’aminoàcid no afectava a l’habilitat que té panitumumab a unir-se al EGFR, pertant, panitumumab suprimia el creixement de les cèl•lules tumorals mutades. Vam detectar la mutació EGFRS492R en 2 de 10 mostres tumorals de pacients que havien recaigut al tractament amb cetuximab. Un d’aquest pacients va ser posteriorment tractat amb panitumumab obtenint-ne una resposta tumoral parcial. La mutació S492R defineix un nou mecanisme de resistència a cetuximab però no a panitumumab en el tractament del càncer colorectal.
• dc.description.abstract Programa de doctorat en Biomedicina
• dc.format 185 p.
• dc.format application/pdf
• dc.format application/pdf
• dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/84183
• dc.identifier B. 28387-2012
• dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/17069
• dc.language.iso eng
• dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
• dc.rights ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
• dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
• dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
• dc.subject.keyword EGFR
• dc.subject.keyword Cetuximab
• dc.subject.keyword Càncer de colon
• dc.subject.keyword anticossos terapèutics
• dc.subject.keyword teràpia dirigida
• dc.subject.keyword mecanismes de resistència
• dc.subject.keyword KRAS
• dc.subject.keyword Colorectal Cancer
• dc.subject.keyword Therapeutic Antibodies
• dc.subject.keyword Targeted therapy
• dc.subject.keyword Mechanisms of resistance
• dc.subject.keyword 616.3
• dc.title Acquired resistance to the anti-EFGR monoclonal antibody cetuximab in colorectal cancer
• dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
• dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion