Dietary palmitic acid estabishes an epigenetic memory that promotes metastasis: Implications of neural-related processes in enhacing dissemination

Abstract

La metàstasis és responsable del 90% de les morts per càncer, demostrant l’existent manca de coneixement en relació als seus mecanismes moleculars. Investigacions anteriors del nostre laboratori han demostrat la importància del metabolisme lipídic per a la metàstasis, destacant la rellevància del receptor d’àcids grassos CD36 com a marcador de les cèl·lules iniciadores de metàstasis en diferents tipus de càncers. El treball que aquí es presenta, explora les implicacions de diferents àcids grassos en la modulació dels patrons de metàstasis a través de la molècula CD36. Les nostres dades posen de manifest el paper de l’àcid palmític (PA) en potenciar la disseminació metastàtica així com l’impacte que aquest exerceix a llarg termini tant en l’epigenoma com en el transcriptoma de les cèl·lules tumorals. Aquesta memòria epigenètica és exemplificada per canvis en els patrons de H3K4me3 de les cèl·lules de càncer, els quals son en part dependents de l’activitat metiltransferasa d’histones del complexe Set1A/COMPASS. La memòria prometastàtica induïda per PA afecta, en gran mesura, a gens neurals; resultant en l’estimulació de processos com son la generació de cèl·lules de Schwann intratumorals o la invasió perineural, els quals correlacionen amb formes més agressives de malaltia en diferents tumors. Prediccions realitzades in silico amb les nostres dades de transcriptòmica de tumors ens han permès identificar el factor de transcripció neural XXXX i el neuropèptid YYY com a efectors de la cascada de senyalització PA/CD36 en l’estimulació de la metàstasis; suggerint intervencions dietètiques, neurals o epigenètiques com a possibles teràpies útils en la lluita contra la metàstasis.Metastatic disease still accounts for 90% of cancer-related deaths, highlighting the lack of knowledge about its molecular mechanisms. Previous work from our laboratory has demonstrated the importance of lipid metabolism in metastatic disease, highlighting the role of the fatty acid (FA) receptor CD36 as a marker of metastasis-initiating cells in several cancer types. Here, I describe the work we have done on exploring the implications of distinct dietary FAs in modulating metastatic dissemination through the CD36 molecule. Our data points towards the ability of palmitic acid (PA) to enhance distant dissemination while exerting a long-lasting impact on both the epigenome and transcriptome of tumor cells. This “epigenetic memory” is exemplified by stable changes in the H3K4me3 profile of cancer cells, which are partly dependent on the Set1A/COMPASS histone methyltransferase activity. The PA-triggered pro-metastatic memory predominantly targets neural-related genes, resulting in the stimulation of neural processes such as intra-tumor Schwann cell generation and perineural invasion, traits that correlate with aggressive forms of different tumors. Based on in silico approaches using tumor transcriptomic data, we identified the neural-related transcription factor XXXX and the neuropeptide YYY as downstream effectors of the PA/CD36 axis in metastasis induction. Therefore, we propose that dietary, neural-related, and epigenetic interventions are potential therapeutic strategies to hamper malignant disseminationPrograma de Doctorat en Biomedicina