The Role of adult stem cells in tumor formation : mutations in Sox2+ cells induce lineage-specific proliferation

Abstract

It has been well-established that progressive accumulation of genetic mutations in proto-oncogenes and tumor suppressors induces cancer. However, the early molecular mechanisms leading to tumor initiation remain elusive. Recent studies have shown that there are tissue- and cell-type-specific vulnerabilities to oncogenic stimuli. Mutations in adult stem/progenitor cells (ASCs/PCs) have been suggested to underlie the formation of tumor initiating cell populations. Here, we sought to identify proliferative ASCs/PCs that are the most susceptible to oncogenic mutations. Expression of different oncogenic stimuli (oncogenic KrasG12D, knockout of p53, overexpression of Myc) in Sox2-positive ASCs, led to a hyperplasic phenotype. Interestingly, this was confined to the stomach and esophagus, despite there being Sox2+ cells in many other organs. These observations point to Sox2+ foregut epithelial cells as the most vulnerable to oncogenic insults. Our observations also revealed distinct roles for each of the oncogenic stimuli in cancer progression. Kras expression, but not p53 deletion, suffices for tumor formation while p53 is involved in the acquisition of an invasive potential. Finally, Myc activation not only induced hyperplasia in the esophagus and forestomach, but also drove metastatic transplantable adenocarcinomas in the glandular stomach, suggesting that Sox2+ cells could be the Cancer Cells of Origin (CCOs) for gastric cancer. Together, our results may open new paths for a better understanding of tumor initiation and promotion.És ben sabut que l’acumulació progressiva de mutacions genètiques en proto-oncogens i en gens supressors de tumors indueix càncer. Ara bé, els mecanismes moleculars que condueixen a la iniciació dels tumors són encara incerts. Estudis recents mostren que hi ha vulnerabilitats específiques cel·lulars i de teixits quant als estímuls oncogènics. Mutacions en cèl·lules mare adultes o en cèl·lules progenitores s’han proposat com a mecanismes de formació de cèl·lules tumorals iniciadores de tumors. En aquest estudi, hem volgut identificar cèl·lules mare adultes o cèl·lules progenitores que són més susceptibles a mutacions oncogèniques. L’expressió de diferents estímuls oncogènics (l’oncogen KrasG12D, l’eliminació de p53, la sobreexpressió de Myc) en cèl·lules mare adultes Sox2 positives promou un fenotip hiperplàsic. Aquest fenomen només l’observem en l’estómac i en l’esòfag, tot i havent cèl·lules mare adultes Sox2 positives en molts altres òrgans. Aquestes observacions senyalen que les cèl·lules més vulnerables als estímuls oncogènics són les cèl·lules epitelials del tracte digestiu més superior. A més, també observem rols diferents per cadascun dels estímuls oncogènics en la progressió del càncer. L’oncogen KrasG12D, però no l’eliminació de p53, és suficient per a la iniciació del tumor, mentre que p53 es troba involucrat en la invasió. També, la sobreexpressió de Myc no només indueix hiperplàsia en l’estómac i en l’esòfag sinó que també forma en l’estómac glandular adenocarcinomes metastàtics amb capacitat de transplantament, suggerint que les cèl·lules Sox2 positives podrien ésser les cèl·lules iniciadores de tumors en els càncers gàstrics. En resum, els nostres resultats obren noves vies per a una millor comprensió de la iniciació i progressió dels tumors.Programa de doctorat en Biomedicina