Behavioral and molecular effects of environmental and genetic chronodisruption in mice

Abstract

_Els ritmes circadians regulen funcions fisiològiques essencials, permetent l’adaptació als canvis ambientals. La disrupció d’aquest sistema pot provocar desequilibris homeostàtics amb possibles conseqüències per a la salut. Aquesta tesi explora els efectes de les alteracions ambientals i genètiques en la neurobiologia dels rellotges biològics i les seues conseqüències en el comportament dels ratolins. Els ratolins exposats a cicles llum-foscor irregulars a curt termini van mostrar ritmes diaris moleculars i conductuals alterats, amb canvis significatius en l’expressió gènica a l’hipotàlem i l’escorça prefrontal medial, afectant processos com la neuroplasticitat, la neurotransmissió i les respostes relacionades amb l'estrès. Tot i els efectes cronodisruptius del protocol i les alteracions moleculars detectades, els canvis conductuals van ser mínims. En canvi, els ratolins Bmal1 knockout van presentar una arrítmia profunda i una motivació elevada per recompenses naturals, manifestant també comportaments de tipus compulsiu. L'anàlisi molecular va revelar una desregulació gènica extensa a l’hipotàlem, l’escorça prefrontal medial i l'estriat ventral, afectant processos relacionats amb la motivació, el metabolisme i la neurotransmissió. En conjunt, els nostres resultats suggereixen que ambdues condicions, genètiques i mediambientals, produeixen cronodisrupció en ratolins, desencadenant alteracions en diferents sistemes neurobiològics. Les disrupcions circadianes lleus poden activar mecanismes adaptatius que prevenen d’efectes conductuals, mentre que alteracions genètiques severes condueixen a canvis pronunciats en les respostes associades a la recompensa.Circadian rhythms regulate essential physiological functions, ensuring adaptation to environmental changes. Disruptions to this system can lead to homeostatic imbalances with potential pathological consequences. This thesis explores the effects of environmental and genetic disturbances on the neurobiology of biological clocks and their consequences on behavior in mice. Mice exposed to short-term irregular light-dark cycles exhibited altered behavioral and molecular daily rhythms, with significant changes in gene expression in the hypothalamus and prefrontal cortex, affecting processes such as neuroplasticity, neurotransmission, and stress responses. Despite the assessed chronodisruptive effects of the protocol and produced molecular alterations, behavioral changes were minimal. In contrast, Bmal1 knockout mice displayed profound arrhythmicity and increased motivation for natural rewards, also manifesting compulsive-like behaviors. Molecular analyses further revealed extensive dysregulation of several clock and non-clock genes expressions within the hypothalamus, medial prefrontal cortex and ventral striatum, affecting processes related to motivation, metabolism, and neurotransmission. Overall, our findings suggest that both genetic and environmental conditions that impair biological clock’s function produce physiological chronodisruption in mice, triggering changes in different neurobiological systems. Mild circadian disruptions may elicit adaptive mechanisms that prevent overt behavioral effects, while severe genetic alterations lead to pronounced changes in reward-related responses.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Biomedicina