Role of the protein quality control system in basal and stress conditions in fission yeast

Abstract

Proteostasis is the proper homeostasis of the concentration and the molecular structure of the proteins, which preserves the integrity of the proteome. Proteo-stasis is constantly challenged by intrinsic and extrinsic factors which must be buffered by the Protein Quality Control (PQC) system that is composed by a large network of the Ubiquitin Proteasome System machinery (UPS) and the molecular chaperones. Indeed, many diseases are associated with the PQC system failure such as neurovegetative diseases, aging and cancer. During this thesis project we were developed Schizosaccharomyces pombe as model to study the relation between the PQC system and the stress response. First, we study how the maintaining of the proper turnover of the proteins in basal conditions is important for the regulation of transduction signal cascades. So that, we have developed the transcription factor Pap1 as model to characterize the mechanisms and identify the UPS machinery involved in its degradation. Second, the accumulation of non-native proteins can lead to toxic effect in the cell. We are interested in studying the cellular response upon this kind of proteotoxic stress. In this way, we characterized the expression of the human non-native protein reports HttNTD.nQ and TDP-43 in fission yeast.La proteostasi és l’homeòstasi adequada de la concentració i l’estructura mole-cular de les proteïnes, que preserva la integritat del proteoma. La proteostasi és veu alterada constantment per factors intrínsecs i extrínsecs que han de ser reequilibrats pel sistema de control de qualitat de les proteïnes (PQC) que està format per una gran xarxa de maquinària del sistema Ubiquitina Proteasoma (UPS) i de les xaperones moleculars. De fet, moltes malalties estan associades a la fallada del sistema PQC com ara malalties neurodegeneratives, envelli-ment i càncer. Durant aquest projecte de tesi, es va desenvolupar Schizosaccharomy-ces pombe com a model per estudiar la relació entre el sistema PQC i la res-posta a l'estrès. Primer, estudiem com d'important és el manteniment dels ni-vells adequats de les proteïnes en condicions basals per a la regulació de les cascades de transducció de senyal. Per tant, hem escollit el factor de transcrip-ció Pap1 com a model per caracteritzar els mecanismes i identificar la maquinària d’UPS implicada en la seva degradació. En segon lloc, l’acumulació de proteïnes no natives pot provocar efectes tòxics a la cèl·lula. Ens interessa estudiar la resposta cel·lular davant d’aquest tipus d’estrès proteotòxic. D’aquesta manera, es va caracteritzar l’expressió de proteïnes humanes no natives HttNTD.nQ i TDP-43 en el llevat de fissió.Programa de doctorat en Biomedicina