Unraveling the molecular mechanisms involved in RCAN-peptide mediated inhibition of calcineurin-NFAT signaling and its potential as an inhibitor of tumor progressions

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• dc.contributor.author Martínez Høyer, Sergio
• dc.contributor.other Pérez Riba, Mercè
• dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
• dc.date.accessioned 2024-03-16T02:33:15Z
• dc.date.available 2024-03-16T02:33:15Z
• dc.date.issued 2013-10-16T15:44:52Z
• dc.date.issued 2013-10-16T15:44:52Z
• dc.date.issued 2012-10-11
• dc.date.modified 2024-03-15T10:57:25Z
• dc.description.abstract The calcineurin-NFATc signaling pathway is involved in many aspects of the development and function of the immune, neural, skeletal, cardiovascular and muscular system of vertebrates. Regulators of Calcineurin (RCAN) proteins constitute a family of endogenous regulators of calcineurin, which play an important role in the modulation of the calcineurin-NFATc pathway. Here, we identifiy a novel protein kinase CK2 dependent mechanism by which the CIC motif of RCAN proteins modulate the final signaling output of the pathway. Moreover, we show that the functional CIC motif of RCANs responsible for Cn-NFATc regulation is sufficient to inhibit tumor progression producing a strong anti-angiogenic phenotype in an orthotopic human breast cancer mouse model. Therefore, a CIC-derived peptide has potent immunosuppressive and antitumoral activities by itself. Finally, the results here presented provide important insights for the rational design of potent and specific NFATc inhibitory drugs, which could be of use in autoimmune diseases and cancer.
• dc.description.abstract La vía de señalización calcineurina-NFATc desempeña diversos roles en el desarrollo y function en el sistema, immune, nervioso, esqueletico, cardiovascular y muscular de veretebrados. Las proteínas RCAN (Regulators of Calcineurin), constitutyen una familia de reguladores endógenos de la calcineurina (Cn) que juegan un papel importante en la modulación de dicha vía. En el presente trabajo, hemos identificado un nuevo mecanismo de regulación, dependiente de la proteína quinasa CK2, por el cual el motivo CIC de las RCAN regula la vía Cn-NFATc. Además, demostramos que el motivo CIC de las RCAN responsable de la regulación de la vía Cn-NFATc, es suficiente para inhibir la progresión tumoral, produciendo un fuerte efecto angiogénico en un modelo ortotópico murino de tumor de mama. Por tanto, un péptido derivado del motivo CIC posee actividad inmunosupresora y antitumoral por sí mismo. Finalmente, este trabajo proporciona nuevos conocimientos que pueden ser de aplicación en el desarrollo racional de nuevos fármacos, especificos y potentes inhibidores de NFATc con posibles aplicaciones en la terapia immunosupresora y del cáncer.
• dc.description.abstract Programa de doctorat en Biomedicina
• dc.format 226 p.
• dc.format application/pdf
• dc.format application/pdf
• dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/123913
• dc.identifier B. 25218-2013
• dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/21182
• dc.language.iso eng
• dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
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• dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
• dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
• dc.subject.keyword Calcineurin
• dc.subject.keyword NFATc
• dc.subject.keyword Angiogenesis
• dc.subject.keyword Immunosupression
• dc.subject.keyword Mechanism of signal transduction
• dc.subject.keyword Regulator of Calcineurin (RCAN)
• dc.subject.keyword Calcineurina
• dc.subject.keyword CK2
• dc.subject.keyword Angiogénesis
• dc.subject.keyword Inmunosupresión
• dc.subject.keyword Mecanismos de transducción de señales
• dc.subject.keyword 577
• dc.title Unraveling the molecular mechanisms involved in RCAN-peptide mediated inhibition of calcineurin-NFAT signaling and its potential as an inhibitor of tumor progressions
• dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
• dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion