Unraveling the functional roles of sftb-1/SF3B1 and prpf-4/PRPF4B in Caenorhabditis elegans splicing and human disease

Mostra el registre complet Registre parcial de l'ítem

• dc.contributor.author Serrat Farran, Xènia
• dc.contributor.other Cerón Madrigal, Julián
• dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
• dc.date.accessioned 2024-03-16T02:34:23Z
• dc.date.available 2024-03-16T02:34:23Z
• dc.date.issued 2019-12-16T16:50:12Z
• dc.date.issued 2019-12-16T16:50:12Z
• dc.date.issued 2019-11-26
• dc.date.modified 2024-03-15T10:57:36Z
• dc.description.abstract Caenorhabditis elegans provides a powerful experimental system for understanding fundamental questions in biomedical research, including the consequences of pre-mRNA splicing alterations. Here, we have applied CRISPR and RNA-sequencing technologies to investigate the functions of two evolutionary conserved splicing factors that have been linked to disease in different ways. We have established that cancer-related mutations in sftb-1 cause splicing alterations in C. elegans. The use of distinct alleles has uncovered novel synthetic lethal interactions between sftb-1 mutations and further perturbations in the U2 snRNP, while holding the potential to be expanded to other biological processes. Moreover, we have humanized an SFTB-1 domain to sensitize C. elegans to the splicing modulators pladienolide B and herboxidiene. Finally, we have initiated the functional characterization of the splicing regulatory kinase prpf-4 in this nematode by studying its dynamic subcellular location pattern and the requirement of its kinase activity during C. elegans development.
• dc.description.abstract El nematode Caenorhabditis elegans és un sistema experimental que pot ajudar a resoldre qüestions fonamentals en recerca biomèdica, incloses les conseqüències d’alteracions en el processament de pre-ARN missatgers o splicing. En aquest treball, hem aplicat les tècniques de CRISPR i seqüenciació d’ARN per a investigar les funcions de dues proteïnes involucrades en splicing, les quals s’han conservat al llarg de l’evolució i s’han associat a diverses malalties de formes diferents. Hem observat que mutacions en el gen sftb-1 relacionades amb càncer alteren el procés de splicing en C. elegans. Mitjançant l’ús de diferents al·lels, hem descobert noves interaccions de letalitat sintètica entre mutacions en el gen sftb-1 i alteracions addicionals en el complex U2 snRNP. El sistema té el potencial de ser utilitzat per a identificar altres interaccions amb diferents processos biològics. A més, hem humanitzat un domini de la proteïna SFTB-1 per sensibilitzar els cucs als fàrmacs pladienolide B i herboxidiene, que actuen com a moduladors de l’splicing. Finalment, hem iniciat la caracterització funcional de la quinasa reguladora del procés de splicing prpf-4 en aquest nematode mitjançant l’estudi de la seva localització subcel·lular dinàmica i del requeriment de la seva activitat quinasa durant el desenvolupament de C. elegans.
• dc.description.abstract Programa de doctorat en Biomedicina
• dc.format 239 p.
• dc.format application/pdf
• dc.format application/pdf
• dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/668152
• dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/43195
• dc.language.iso eng
• dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
• dc.rights ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
• dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
• dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
• dc.subject.keyword Synthetic lethality
• dc.subject.keyword Splicing inhibitors
• dc.subject.keyword Spliceosome
• dc.subject.keyword SF3B1
• dc.subject.keyword RNA sequencing
• dc.subject.keyword RNA interference
• dc.subject.keyword PRP4 kinase
• dc.subject.keyword Pre-mRNA splicing
• dc.subject.keyword CRISPR
• dc.subject.keyword Caenorhabditis elegans
• dc.subject.keyword 577
• dc.title Unraveling the functional roles of sftb-1/SF3B1 and prpf-4/PRPF4B in Caenorhabditis elegans splicing and human disease
• dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
• dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion