Mechanisms and pathways involved in lung tumor development in patients with chronic respiratory conditions

Abstract

Chronic respiratory diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and several molecular mechanisms may predispose to lung cancer (LC) development. Hypothesis: We hypothesized that different biological mechanisms such as oxidative stress, inflammatory events and epigenetic alterations may alter key cellular processes that are strongly involved in tumor initiation and progression in COPD patients. Objectives: In tumor and non-tumor lungs and in blood, to explore potential differences between LC patients with and without COPD, in several biological mechanisms that underlie lung tumor development. To evaluate the different profile of these molecular mechanisms between tumor and non-tumor lungs in either LC or LC-COPD patients. Methods: In lung specimens (tumor and non-tumor), oxidative and nitrosative stress markers, antioxidant systems, Th1 and Th2 cytokines, M1 and M2 macrophages, epigenetic events and downstream biomarkers were determined in LC patients with and without COPD. Redox balance markers and Th1 and Th2 cytokines were also evaluated in the blood compartment of LC patients with and without COPD. Results: In tumor lungs and in the blood of LC patients with COPD, an increased oxidative and nitrosative stress was observed, and an upregulation of the Th1 inflammatory response. Expression of specific microRNAs, DNA methylation levels and downstream biomarkers were altered in the lung tumors of LC patients with COPD, which in turn, promoted an increase in cell proliferation, invasion and angiogenesis. In the tumor lungs of LC patients with and without COPD, redox and nitrosative imbalance was higher, Th1 and Th2 cytokines were greater and epigenetic events and downstream biomarkers were altered. Conclusions: A different expression profile of several molecular mechanisms, involved in tumor development, exist in lung tumors and in blood of LC patients with COPD, which may predispose COPD patients to a higher risk of developing LC.Las enfermedades crónicas respiratorias, y en especial la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), así como diversos mecanismos moleculares, podrían ser factores de predisposición al desarrollo de cáncer de pulmón (CP). Hipótesis: La hipótesis de trabajo fue que diferentes mecanismos biológicos como el estrés oxidativo, los procesos inflamatorios y las modificaciones epigenéticas, podrían alterar diversos procesos celulares involucrados en el inicio y en la progresión tumoral en pacientes con EPOC. Objetivos: En tejido pulmonar (tumoral y no tumoral) y en sangre, explorar las diferencias potenciales entre pacientes con CP con y sin EPOC, en diversos mecanismos biológicos que subyacen el desarrollo del tumor pulmonar. Evaluar el perfil diferente de estos mecanismos moleculares entre el pulmón tumoral y no tumoral, tanto en pacientes con CP como en pacientes con CP y EPOC. Métodos: Se determinaron marcadores de estrés oxidativo y nitrosativo, sistemas antioxidantes, citosinas Th1 y Th2, eventos epigenéticos y sus biomarcadores efectores, en el pulmón tumoral y no tumoral de pacientes con CP, con y sin EPOC. También se evaluó el estrés oxidativo y nitrosativo, así como las citosinas Th1 y Th2, en la sangre de pacientes con CP, con y sin EPOC. Resultados: En el tumor pulmonar y en la sangre de los pacientes con CP y EPOC, se observó un aumento del estrés oxidativo y nitrosativo, así como un incremento de la respuesta inflamatoria Th1. La expresión de microRNAs específicos, los niveles de metilación del ADN, y los biomarcadores efectores se vieron alterados en el tumor pulmonar de pacientes con CP y EPOC, lo que a su vez promovió en estos pacientes un aumento de la proliferación celular, la invasión y la angiogénesis. En el tumor pulmonar de los pacientes con CP, con y sin EPOC, se observó un aumento del estrés oxidativo y nitrosativo, un incremento de las citosinas Th1 y Th2, así como alteraciones en los eventos epigenéticos y en los niveles de los biomarcadores efectores. Conclusiones: En los tumores pulmonares y en la sangre de los pacientes con CP y EPOC, existe un perfil de expresión diferente de diversos mecanismos moleculares implicados en el desarrollo tumoral, lo que podría predisponer a los pacientes con EPOC a un mayor riesgo de desarrollar CP.Programa de doctorat en Biomedicina