The Role of EXD2 in the maintenance of mithocondrial homeostasis

Mostra el registre complet Registre parcial de l'ítem

• dc.contributor.author Aivio, Suvi Marjaana
• dc.contributor.other Stracker, Travis
• dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
• dc.date.accessioned 2024-10-19T01:36:02Z
• dc.date.available 2024-10-19T01:36:02Z
• dc.date.issued 2015-12-22T12:01:55Z
• dc.date.issued 2016-10-14T05:45:10Z
• dc.date.issued 2014-10-10
• dc.date.modified 2024-10-03T03:43:35Z
• dc.description.abstract Mitochondrial dysfunction arising from aberrant mitochondrial nucleic acid homeostasis has been associated with various pathologies. In this thesis, we aim to characterize a putative mitochondrial exonuclease, EXD2, and the consequences of its loss in cell metabolism. For that purpose we use three approaches: 1) Biochemical assays with bacterially purified EXD2 to study its enzymatic activity, 2) In vitro experiments with cell lines to study the phenotype of cells with altered EXD2-levels, and, 3) In vivo experiments with a mouse xenograft model and D.melanogaster to study the consequences of EXD2-loss in tumors and at the organismal level. Our work shows, that EXD2 is a uniquely versatile mammalian exonuclease able to bind and degrade various DNA and RNA substrates. We demonstrate that loss of EXD2 in cancer cells leads to alterations in mtDNA, various metabolic changes and aberrant hypoxia signaling. We also describe how, in vivo, this leads to inhibition of breast tumor growth and increased lifespan in fruitflies. Taken together, our observations provide a link between mitochondrial nucleic acid maintenance and large-scale metabolic alterations influencing tumor growth and aging.
• dc.description.abstract La disfunción mitocondrial que surge de la homeostasis de ácido nucleico mitocondrial aberrante se ha asociado con varias patologías. En esta tesis, se pretende caracterizar una exonucleasa putativo mitocondrial, EXD2, y las consecuencias de su pérdida en el metabolismo celular. Para ello utilizamos tres enfoques: 1) ensayos bioquímicos con EXD2 purificado de bacterias para estudiar su actividad enzimática, 2) los experimentos in vitro con líneas celulares para estudiar el fenotipo de las células con niveles de EXD2 alterados, y, 3) experimentos in vivo con modelo de xenotrasplante de ratón y D.melanogaster para estudiar las consecuencias de perdida de EXD2 en los tumores y en el nivel del organismo. Nuestro trabajo muestra que EXD2 es una exonucleasa mamíferos excepcionalmente versátil capaz de unirse y degradar diversos sustratos de ADN y ARN. Se demuestra que la pérdida de EXD2 en las células del cáncer conduce a alteraciones en el ADN mitocondrial, diversas alteraciones metabólicas y de señalización hipoxia aberrante. También describimos cómo, in vivo, esto conduce a la inhibición del crecimiento del tumor de mama y aumento de la vida útil en moscas de la fruta. En conjunto, nuestras observaciones proporcionan un enlace entre el mantenimiento de ácidos nucleicos mitocondriales y de gran escala alteraciones metabólicas que influyen en el crecimiento del tumor y el envejecimiento.
• dc.description.abstract Programa de doctorat en Biomedicina
• dc.format 218 p.
• dc.format application/pdf
• dc.format application/pdf
• dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/328716
• dc.identifier B 30072-2015
• dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/25532
• dc.language.iso eng
• dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
• dc.rights L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/es/
• dc.rights http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/es/
• dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
• dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
• dc.subject.keyword EXD2
• dc.subject.keyword WRN
• dc.subject.keyword HIF-1α
• dc.subject.keyword exonuclease
• dc.subject.keyword exoribonuclease
• dc.subject.keyword DNA
• dc.subject.keyword RNA
• dc.subject.keyword tRNA
• dc.subject.keyword sRNA
• dc.subject.keyword mithocondria
• dc.subject.keyword metabolism
• dc.subject.keyword aging
• dc.subject.keyword DNA repair
• dc.subject.keyword mithocondrial replication
• dc.subject.keyword breast cancer
• dc.subject.keyword hypoxia
• dc.subject.keyword Exonucleasa
• dc.subject.keyword Exoribonucleasa
• dc.subject.keyword Mitocondria
• dc.subject.keyword Metabolismo
• dc.subject.keyword Envejecimiento
• dc.subject.keyword Reparación del ADN
• dc.subject.keyword Replicación mitocondrial
• dc.subject.keyword Cancer de mama
• dc.subject.keyword Hipoxia
• dc.subject.keyword 577
• dc.title The Role of EXD2 in the maintenance of mithocondrial homeostasis
• dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
• dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion