Unravelling new targets for pancreatic cancer: Galectin-1 and Parp-2

Abstract

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an unmet medical need characterized by a poor prognosis and high mortality. Until now, no effective therapies have been discovered to achieve disease control. Thus, there is an urgent need for finding new therapeutic strategies for pancreatic cancer patients. In this project, we focused on two new putative therapeutic targets for PDAC: Galectin-1 (Gal1) and poly(ADP-ribose) polymerase 2 (Parp-2).

Gal1 is a small lectin that has been strongly implicated in tumour-stroma crosstalk in PDAC, since its genetic depletion impairs tumour growth, angiogenesis and enhances the anti-tumour immune response. Here, the pharmacological inhibition of Gal1 was characterized as a novel therapeutic strategy for PDAC. On the other hand, current pan-Parp inhibitors have not shown positive results in PDAC clinical trials. Moreover, preclinical data in several tumours have shown that single Parp-2 blockade can hamper cancer progression. Parp-2 is an enzyme implicated in DNA damage response and repair, controlling replication stress, a hallmark of PDAC. In this work, the specific role of Parp-2 in PDAC in a c-myc driven mouse model was studied, showing impaired tumour progression after selective genetic Parp-2 depletion. Finally, the underlying mechanisms of this effect on tumour progression were further deciphered using transcriptomic analysis. Our data unveil Gal1 and Parp-2 as novel putative therapeutic targets for pancreatic cancer.El adenocarcinoma de páncreas es una urgencia médica debido a su mal pronóstico y alta mortalidad. Hasta ahora, no se han encontrado nuevas dianas terapéuticas que permitan controlar la enfermedad, por lo que hay una urgente necesidad de encontrar nuevas estrategias para los pacientes con cáncer de páncreas. Este proyecto, se ha centrado en dos posibles dianas terapéuticas: Galectina-1 (Gal1) y Poli(ADP-ribosa) polimerasa 2 (Parp-2).

Gal1 es una pequeña lectina que está estrechamente implicada en la interacción entre el tumor y el estroma del adenocarcinoma de páncreas, ya que la depleción genética de ésta dificulta el crecimiento tumoral y la angiogénesis, además de mejorar la respuesta inmune anti-tumoral. En este trabajo, se ha caracterizado la inhibición farmacológica de Gal1 como nueva estrategia terapéutica para el adenocarcinoma de páncreas. Por otro lado, la inhibición inespecífica de Parp no ha mostrado resultados positivos en ensayos clínicos y, además, datos preclínicos han demostrado que la inhibición selectiva de Parp-2 puede retrasar la progresión tumoral en varios tumores. Parp-2 es una enzima implicada en la respuesta al daño en el ADN, que controla el estrés replicativo, el cual es una característica frecuente en el adenocarcinoma de páncreas. En este trabajo, hemos estudiado el papel de Parp-2 en el adenocarcinoma de páncreas en el modelo murino Ela-myc, mostrando un retraso en la progresión tumoral tras la inhibición genética y selectiva de Parp-2. Finalmente, también se ha estudiado en más profundidad los mecanismos responsables de este efecto. Por lo tanto, nuestros datos identifican Gal1 y Parp-2 como dos nuevas dianas terapéuticas para el cáncer de páncreas.Programa de Doctorat en Biomedicina