Study of the involvement of adenosine A2A receptors in the pathophysiology of schizophrenia

Abstract

The adenosinergic system is a neuromodulatory complex acting on four receptor subtypes with varying distributions throughout the central nervous system. This system contributes to homeostasis and regulates several physiological functions including sleep, motor function, synaptic plasticity or cognition. Adenosine can exert an upstream modulation of several neurotransmitter systems, including dopamine and glutamate, both implicated in the pathophysiology of neuropsychiatric diseases and particularly in psychosis. Schizophrenia is considered a psychotic disease characterized by a chronic and debilitating course that can be triggered by different genetic, developmental and environmental factors. The disease is manifested with three symptom domains including positive, negative and cognitive symptoms and has important treatment limitations. Preclinical and clinical data suggest that adenosine dysfunction may contribute to the pathophysiology of schizophrenia. Hence, the main focus of this thesis is to study the responses induced by the complete deletion of adenosine A2A receptors in the pathophysiology of the disease, paying special attention to the cognitive symptom domain. The use of biochemical and behavioural approaches has allowed us to assess the validity of A2A receptor KO as a possible animal model for the study of schizophrenia.El sistema adenosinèrgic és un neuromodulador que actua sobre quatre subtipus de receptors amb diferents distribucions en el sistema nerviós central. Aquest sistema contribueix a l’homeòstasi i a la vegada regula diverses funcions fisiològiques com per exemple la son, la funció motora, la plasticitat sinàptica o la cognició. L’adenosina pot exercir un control “upstream” sobre diferents sistemes de neurotransmissió, incloent la dopamina i el glutamat, neurotransmissors implicats en la fisiopatologia de les malalties neuropsiquiàtriques, especialment en la psicosis. L’esquizofrènia es considera una malaltia psicòtica que cursa de forma crònica i debilitant provocada per la interacció de diferents factors genètics, ambientals i del desenvolupament. La malaltia es manifesta en tres dominis de símptomes, incloent símptomes positius, negatius i cognitius, i actualment té importants limitacions terapèutiques. Estudis preclínics i clínics suggereixen que la disfunció en el sistema d’adenosina pot contribuir a la patofisiologia de l’esquizofrènia. Per tant, l’objectiu principal d’aquesta tesi és l’estudi dels efectes induïts per la supressió completa dels receptors A2A d’adenosina en la fisiopatologia de la malaltia, parant especial atenció al domini de símptomes cognitius. L’ús de mètodes bioquímics i comportamentals ens ha permès avaluar la validesa dels KO pel receptor A2A d’adenosina com a possible model animal per a l’estudi de l’esquizofrènia.Programa de doctorat en Biomedicina