Methods to model and assess protein-DNA and protein-protein interactions in the context of gene regulation

Abstract

Las células de nuestro cuerpo son capaces de tener comportamientos y morfologías completamente diferentes, pese a contener el mismo material genético. Entre los mecanismos que permiten esta diversidad encontramos los factores de transcripción (FTs). Los FTs son proteínas capaces de unirse a secuencias específicas de ADN en nuestro genoma y modular la expresión de los genes cercanos. La elección de que genes son regulados por cada FT viene dada por su especificidad y afinidad por ciertas secuencias de ADN. Por otro lado, el efecto sobre la expresión génica, ya sea su incremento o su disminución, suele estar mediado por interacciones entre el FT y otras proteínas. En esta tesis presentamos herramientas computacionales para estudiar interacciones entre FTs y ADN, y entre FTs y otras proteínas. Para las interacciones entre FTs y ADN hemos desarrollado un sistema de puntuación basado en potenciales estadísticos y una plataforma para hacer modelos estructurales de estas interacciones. Hemos combinado estas dos herramientas para desarrollar un método que predice las preferencias de unión a ADN de FTs. Para las interacciones entre FTs y otras proteínas hemos desarrollado un método que modela y estima la afinidad de la interacción.The cells in out body are able of having completely different behaviors and shapes, although they contain the same genetic material. Among the mechanisms that allow this diversity we find transcription factors (TFs). TFs are proteins that bind specific DNA sequences in our genome and modulate the expression of nearby genes. The choice of what genes are regulated by a TF is based in the specificity and affinity of a TF for specific DNA sequences. On the other hand, the effect on gene expression, either it is an increase or a decrease, is usually mediated by interactions between the TF and other proteins. In this thesis we are presenting computational tools to study interactions between TF and DNA, and between TFs and other proteins. For TF-DNA interactions we have developed statistical potentials scoring functions and a platform to make structural models for these interactions. By combining these two tools, we have developed a method to predict the DNA binding preferences of TFs. For interactions between TFs and other proteins we have developed a method to model and estimate the affinity of the interaction.Programa de doctorat en Biomedicina