Finding leads in billion-sized chemical collections

Abstract

Hem desenvolupat un seguit d’eines computacionals per veure com el cribratge virtual és dut a terme, habilitant una eficient exploració amb alta qualitat d’aquestes grans col·leccions químiques de compostos. Primer realitzem una exploració exhaustiva en cerca de fragments utilitzant una estratègia jeràrquica basada en l’acoblament d’aquests mateixos guiat per farmacòfors, agrupar-los utilitzant eines d’aprenentatge automàtic, seguit de MM/GBSA i desacoblament dinàmic. Els fragments obtinguts els transformarem en molècules més llargues utilitzant una plataforma computacional desenvolupada en el laboratori. D’aquesta manera, només necessitem explorar aquelles regions de l’espai químic que mostren més potencial per la nostra proteïna diana en comptes de fer una exhaustiva exploració d’aquest espai químic.

Hemos desarrollado una serie de herramientas computacionales para ver como el cribado virtual es llevado a cabo, habilitando una eficiente exploración con alta calidad de estas grandes colecciones químicas de compuestos. Primero realizamos una exploración exhaustiva en busca de fragmentos utilizando una estrategia jerárquica basada en el acoplamiento de estos mismos guiado por farmacóforos, agruparlos utilizando herramientas de aprendizaje automático, seguido de MM/GBSA y desacoplamiento dinámico. Los fragmentos obtenidos los transformaremos en moléculas más largas utilizando una plataforma computacional desarrollada en el laboratorio. De este modo, sólo necesitamos explorar aquellas regiones del espacio químico que muestran más potencial para nuestra proteína diana en vez de hacer una exhaustiva exploración de este espacio químico.

We have developed a computational pipeline to transform how VS is carried out, enabling efficient and high-quality exploration of these new and vast chemical collections. We first perform an exhaustive exploration of the fragment-like chemical space using a hierarchical strategy based on the successive pharmacophore-guided molecular docking, unsupervised clustering techniques, MM/GBSA, and Dynamic Undocking. Then, the selected fragments are grown into larger molecules using a fragment evolution platform developed in the lab. In this way, we only need to explore the regions of the chemical space that show the most potential for our target, instead of an exhaustive exploration of the whole space.