Immunotherapeutic strategies for HIV cure: advancements in the characterisation and development of novel immune checkpoints therapeutics for combinatorial HIV1 immune interventions

Abstract

Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) remains a global pandemic requiring the development of curative strategies due to the limitations of current antiretroviral treatments (ART). This thesis focuses on the need for immunotherapeutic strategies to achieve HIV-1 cure, particularly those enhancing immune responses via the blockade of inhibitory receptor pathways.

This thesis explores the enhancement of vaccine-induced HIV-1-specific CD8 T-cell responses by immune checkpoint blockade in people with HIV-1 (PWH) early treated and vaccinated. Our findings demonstrate a significant increase in vaccine-induced CD8 T-cell responses by αPD-1. Furthermore, our results propose using basal PD-1 expression and a cytokine signature as potential biomarkers for stratification. Additionally, we propose the combination of αPD-1 and αTIM-3 to reinvigorate CD8 T-cell responses in PWH on long-term ART.

In addition, this thesis develops soluble inhibitory receptors (sIRs) targeting the TIGIT/CD155 axis for HIV-1 cure. Our in vitro studies characterised binding and affinity to CD155 and the recovery of T-cell signalling by the dimeric sIR prototypes. Moreover, administering dimeric sIR prototypes in mice is safe and presents a good pharmacokinetic profile. Moreover, a proof-of-concept toxicity and efficacy study in a chronic LMCV infection model provides evidence of a reduction for the dimeric effector sIR prototype of immune toxicity induced by immune checkpoint blockade (ICB), leading to decreased viral persistence. Notably, dimeric effector sIR prototype combined with ICB enhances degranulation in TCR-stimulated CD8 T cells. These results support further preclinical development of effector sIR prototypes in humanised mouse models.El Virus de Inmunodeficiencia Humana Tipo 1 (VIH-1) sigue siendo una pandemia global que requiere el desarrollo de estrategias curativas debido a las limitaciones de los tratamientos antirretrovirales actuales (ART). Esta tesis se centra en la necesidad de estrategias inmunoterapéuticas para lograr la cura del VIH-1, especialmente aquellas que potencian las respuestas inmunitarias mediante el bloqueo de las vías de receptores inhibitorios.

Esta tesis explora el aumento de las respuestas de células T CD8 HIV-1 específicas inducidas por vacunas utilizando el bloqueo de puntos de control inmunitario en personas con VIH-1 (PWH) tratadas tempranamente y vacunadas. Nuestros hallazgos demuestran un aumento significativo en las respuestas de células T CD8 inducidas por vacunas mediante αPD-1. Además, nuestros resultados proponen el uso de la expresión basal de PD-1 y un perfil de 13 citocinas como biomarcadores potenciales para la estratificación y la evaluación de la capacidad de respuesta del paciente al uso de αPD-1. Asimismo, proponemos la combinación de αPD-1 y αTIM-3 para reactivar las respuestas de células T CD8 en PWH en ART de largo plazo.

Además, esta tesis desarrolla receptores inhibitorios solubles (sIRs) que apuntan al eje TIGIT/CD155 para la cura del VIH-1. Nuestros estudios in vitro caracterizaron la unión y afinidad a CD155 y la recuperación de la señalización de células T por prototipos sIR diméricos. Además, la administración de prototipos sIRs diméricos en ratones es segura y tienen buenos perfiles farmacocinéticos. A continuación, realizamos un estudio de toxicidad y eficacia como prueba de concepto en un modelo de infección crónica por LMCV. Nuestros resultados proporcionan evidencia de una reducción de la toxicidad inmune inducida por el bloqueo de puntos de control inmunitario (ICB) por el prototipo sIR efector dimérico, lo que lleva a una disminución de la persistencia viral. Además, el prototipo sIR efector dimérico combinado con ICB aumentó la degranulación en células T CD8 estimuladas por TCR. Estos resultados respaldan el desarrollo preclínico adicional del prototipo de sIR efector en modelos de ratones humanizados.Programa de Doctorat en Biomedicina