H3K4ox a new epigenetic mark : characterization of H3K4ox as a new epigenetic mark and its role in chomatin condensation

Abstract

L’oxidació de la histona 3 en la lisina 4 (H3K4ox) per acció de la lysil oxidase-like 2 (LOXL2) genera una nova modificació de la H3 amb una funció desconeguda. En aquesta tesi, hem determinat tant en línies cel·lulars com en xenografs derivats de pacients (PDXs) que el subtipus de càncers de mama triple negatiu (TNBC) presenta uns nivells elevats de LOXL2 i H3K4ox, i una cromatina més compactada que els altres subtipus de càncer de mama. L’H3K4ox es troba majoritàriament en l’heterocromatina, on controla la compactació de l’ADN i inhibeix la resposta al dany en l’ ADN (DDR). Eliminar la LOXL2 redueix els nivells d’H3K4ox i “obre” la cromatina, provocant l’activació del DDR i fent que augmenti la susceptibilitat a la mort cel·lular. Aquest paper crucial de l’oxidació de l’H3 en la compactació de la cromatina i el DDR suggereix que forçar l’obertura de la cromatina podria ser una manera de sensibilitzar les cèl·lules TNBC a teràpies oncològiques convencionals.Oxidation of H3 on lysine 4 (H3K4ox) by lysyl oxidase–like 2 (LOXL2) generates a new H3 modification with an unknown physiological function. We determined from cell lines and patient–derived xenographs (PDXs) that the triple-negative breast cancer (TNBC) subtype has higher levels of LOXL2 and H3K4ox, and a more compact chromatin, than other breast cancer subtypes. H3K4ox is mainly in heterochromatin, where it controls compaction and inhibits the DNA damage response (DDR). Knocking-down LOXL2 reduced H3K4ox levels and “opened” chromatin, resulted in DDR activation and increased susceptibility to cell death. This critical role of oxidized H3 in chromatin compaction and the DDR suggests that targeting it to force open chromatin could be a way to sensitize TNBC cells to conventional oncological therapy.Programa de doctorat en Biomedicina