Immune evasive mechanisms in breast cancer micrometastasis

Mostra el registre complet Registre parcial de l'ítem

• dc.contributor.author Rozalén Miralles, Catalina
• dc.contributor.other Celià-Terrassa, Toni
• dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Medicina i Ciències de la Vida
• dc.date.accessioned 2025-02-12T05:36:35Z
• dc.date.available 2025-02-12T05:36:35Z
• dc.date.issued 2025-02-07T16:09:30Z
• dc.date.issued 2025-01-24
• dc.date.issued 2027-01-24T01:00:00Z
• dc.date.modified 2025-02-11T09:11:09Z
• dc.description.abstract In metastasis, the existence of tumor cells overcoming the immune system during early organ seeding is crucial, yet the dynamics of tumor-immune interactions during micrometastasis remain unclear. Identifying the vulnerabilities of micrometastases before outbreaking into macrometastases can change therapeutic opportunities for metastasis. Here, we report a novel function of TIM3 in tumor cells, leading micrometastasis survival and immune-escape. Examining the immune selective pressure in breast cancer (BC) metastasis mouse models, we unexpectedly found TIM3 among the most upregulated genes in metastatic surviving BC cells. The selection of TIM3+ tumor cells, is specifically occurring during early seeding of micrometastasis, escaping the immune attack and acquiring stemness. Single-cell RNA-seq of CD45+ immune cells revealed reprogramming of immunosuppressive γδ T cells in TIM3+ micrometastasis, licensing the immune escape metastatic outbreak. Mechanistically, TIM3 loss led to reduced b-catenin signaling in tumor cells, diminishing aggressiveness. Clinical data confirmed increased TIM3+ tumor cells in BC metastasis, and the presence of TIM3+ tumor cells conferred high risk of relapse and poor survival in BC patients. TIM3 blockade therapy reduced the metastatic seeding and overall metastasis in preclinical models. These findings provide a new understanding of micrometastasis and the potential use of TIM3 blockade therapies in subclinical metastasis.
• dc.description.abstract En metàstasi, l'existència de cèl·lules tumorals que superen el sistema immunitari durant la sembra d'òrgans primerenques és crucial, però la dinàmica de les interaccions tumor-immune durant la micrometàstasi no està clara. Identificar les vulnerabilitats de les micrometàstasis abans d'esclatar en macrometàstasis pot canviar les oportunitats terapèutiques per a la metàstasi. Aquí, informem d'una nova funció de TIM3 a les cèl·lules tumorals, que lidera la supervivència de la micrometàstasi i la fugida immune. Examinant la pressió immune selectiva en models de ratolí de metàstasi de càncer de mama (CM), vam trobar inesperadament TIM3 entre els gens més regulats a les cèl·lules CM metastàtiques supervivents. La selecció de cèl·lules tumorals TIM3+ es produeix específicament durant la sembra precoç de la micrometàstasi, escapant de l'atac immunitari i adquirint tija. L'ARN-seq d'una sola cèl·lula de cèl·lules immunitàries CD45 + va revelar la reprogramació de cèl·lules T γδ immunosupressores a la micrometàstasi TIM3 +, donant llicència al brot metastàsic d'escapament immune. Mecànicament, la pèrdua de TIM3 va provocar una reducció de la senyalització de β-catenina a les cèl·lules tumorals, disminuint l'agressivitat. Les dades clíniques van confirmar un augment de les cèl·lules tumorals TIM3+ en la metàstasi de CM i la presència de cèl·lules tumorals TIM3+ va conferir un alt risc de recaiguda i una mala supervivència en pacients amb CM. La teràpia de bloqueig TIM3 va reduir la sembra metastàtica i la metàstasi global en models preclínics. Aquestes troballes proporcionen una nova comprensió de la micrometàstasi i l'ús potencial de les teràpies de bloqueig de TIM3 en metàstasi subclínica.
• dc.description.abstract Programa de Doctorat en Biomedicina
• dc.format 169 p.
• dc.format application/pdf
• dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/693613
• dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/69572
• dc.language.iso eng
• dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
• dc.rights ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
• dc.rights info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
• dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
• dc.subject.keyword Micrometastasis
• dc.subject.keyword Cancer immunoediting
• dc.subject.keyword Breast cancer
• dc.subject.keyword TIM3
• dc.subject.keyword Immune evasion
• dc.subject.keyword Immunoedició del càncer
• dc.subject.keyword Càncer de mama
• dc.subject.keyword Immunoevasió
• dc.subject.keyword 616
• dc.title Immune evasive mechanisms in breast cancer micrometastasis
• dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
• dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion