Evolutionary dynamics of cancer drug resistance and prediction of tumor modes of growth

Abstract

Cancer remains a significant challenge in healthcare and is a leading concern worldwide. Despite advances in cancer therapy and the identification of numerous actionable events, relapse and drug resistance continue to complicate treatment outcomes. This thesis investigates the evolution of cancer from the perspectives of population genetics, computational simulations, and data analysis .We present a novel method developed to infer patterns of tumor growth in both primary tumors and metastatic sites using approximate Bayesian computation. By considering the sampling noise in DNA sequencing that occurs with the construction of the variant allele frequency distribution, we enable the reconstruction of tumor growth modes in samples with both high and low coverage distributions. Furthermore, we investigate the phenomenon of drug resistance using numerical simulations. We show that using the variant allele frequency distribution of a cancer sample, together with a target of drug resistance genes, informs about the time to relapse. Next, we analyze genomic patient data to identify genes that, when mutated, may contribute to either drug resistance or promote the development of metastases. This involves comparing cohort-wise selection estimates between primary tumors and their metastatic counterparts. Finally, we analyze the influence of genetic heterogeneity on the level of gene expression counts from single-cell RNA data in patients with acute myeloid leukemia. This work advances the field of cancer evolution by providing a new method to infer tumor modes of growth and helping to understand the measurability of cancer drug resistance in current sequencing methods.El càncer segueix sent un repte significatiu en l'àmbit de la salut i una de les principals preocupacions a nivell mundial. Malgrat els avenços en teràpies i la identificació d’objectius rellevants, les recaigudes i la resistència a fàrmacs segueixen complicant els pronòstics dels tractaments. Aquesta tesi investiga l'evolució del càncer des de les perspectives de la genètica de poblacions, les simulacions computacionals i l'anàlisi de dades.Presentem un mètode nou desenvolupat amb l’objectiu d’inferir patrons de creixement tumoral tant en tumors primaris com en metastàtics utilitzant el càlcul bayesià aproximat. Considerant el soroll de mostreig en la seqüenciació de l'ADN que es produeix en la construcció de la distribució de freqüència de l’al·lel alternatiu, possibilitem la reconstrucció dels modes de creixement del tumor en mostres amb distribucions de cobertura tant altes com baixes.A més, investiguem el fenomen de la resistència a fàrmacs utilitzant simulacions numèriques. Mostrem que utilitzant la distribució de freqüència de l’al·lel alternatiu d'una mostra de càncer juntament amb un conjunt de gens de resistència a fàrmacs obtenim informació sobre el temps fins a la recaiguda.A continuació, analitzem dades genòmiques de pacients per identificar gens que al mutar poden contribuir tant a la resistència a fàrmacs com a promoure el desenvolupament de metàstasis. Això implica comparar estimacions de selecció per cohorts de tumors primaris i els seus equivalents metastàtics.Finalment, analitzem la influència de la heterogeneïtat genètica en el nivell de recomptes d'expressió gènica a partir de dades d'ARN de cèl·lula única en pacients amb leucèmia mieloide aguda.Programa de Doctorat en Biomedicina