Genomic signatures of conditional selection in different copy number states in human cancers

Abstract

Determinar qué genes están bajo selección durante la evolución del cáncer puede explicar cómo se forman y progresan los tumores, y sugerir nuevos objetivos terapéuticos. Sin embargo, la detección de selección utilizando datos de mutaciones somáticas es un desafío. Presentamos MutMatch, una metodología estadística que puede estimar tanto la fuerza de selección en diferentes condiciones como el cambio de selección específico de la condición. El método MutMatch incluye la heterogeneidad de la tasa base de mutación, la ambigüedad generada por alteraciones en las dosis de genes y los patrones de mutación de trinucleótidos. Aplicamos MutMatch para estudiar los efectos de selección específicos en diferentes dosis de genes impulsores en cánceres humanos. A continuación, buscamos patrones genómicos de selección negativa en regiones poco mutadas de oncogenes conocidos y genes esenciales para las células. Finalmente, identificamos al menos cuatro tendencias que varían independientemente en los efectos de selección en los genes impulsores, lo que puede proporcionar una clasificación de los mecanismos de activación de oncogenes e inactivación de genes supresores mediante combinaciones de alteraciones genéticas en tumores humanos.

Determining which genes are under selection during cancer evolution can explain how tumors form and progress, and suggest new therapeutic targets. However, the detection of selection using somatic mutation data is challenging. We present MutMatch, a statistical methodology that can estimate both the selection strength across different conditions and the condition-specific change of selection. The MutMatch method controls for mutation rate heterogeneity across the genome, gene dosage confounding, and trinucleotide mutation signatures. We applied MutMatch to study selection effects specific to different gene copy number states on driver genes in human cancers. Next, we searched for genomic signatures of negative selection in lowly mutated regions of known oncogenes, and cell-essential genes. Finally, we identified at least four independently varying trends in selection effects in driver genes, which can provide a classification of mechanisms of oncogene activation and tumor suppressor inactivation by combinations of genetic alterations in human tumors.

Programa de Doctorat en Biomedicina