Biophysical mechanisms of phagocytic epithelial tissue clearance in the early vertebrate embryo

Abstract

Cellular errors can spontaneously occur during vertebrate embryo development and can lead to apoptosis. Recent work in our lab revealed a novel function of the embryonic epithelium as an efficient phagocytic scavenger of apoptotic targets, establishing an innate immune function in the earliest stages of embryo development conserved among zebrafish and mouse. The phagocytic clearance by epithelial tissue relies on two distinct types of epithelial actin-rich protrusions; 1) phagocytic cups, responsible for apoptotic target uptake and 2) actin-rich epithelial protrusions, termed epithelial arms, that can exert pushing forces on apoptotic targets and can thereby spatially spread them among epithelial cells. This allows for a cooperative uptake of targets by multiple epithelial cells for efficient clearance. Here, we explored how the mechanical properties of epithelial cells regulate phagocytic clearance and epithelial cell protrusion plasticity. We identified that actin polymerization is differentially regulated by actin nucleators upon phagocytic cup and epithelial arm formation and that E-cadherin dependent cellular adhesion plays a key role in phagocytic clearance by connected epithelial tissues.

Los errores intrínsecos ocurren durante el desarrollo embrionario de los vertebrados y pueden causar apoptosis. El reciente artículo publicado en nuestro laboratorio ha revelado una nueva función del epitelio como fagocito no profesional eficiente para eliminar células apoptóticas, demostrando una función de inmunidad innata en las primeras fases del desarrollo embrionario de los vertebrados. La limpieza de las células apoptóticas depende de dos tipos de protrusiones de actina; 1) copas fagocíticas, responsables de embeber las células apoptóticas y 2) protrusiones epiteliales, brazos del epitelio, que pueden generar fuerzas para empujar y mover las células apoptóticas repartiendo así la carga apoptótica para una acción cooperativa de limpieza de las células del epitelio, que se comportan como fagocitos no profesionales. En esta tesis, exploramos como las propiedades mecánicas de las células epiteliales regulan la limpieza fagocitando las células apoptóticas y la plasticidad de las protrusiones del epitelio. Hemos identificado que distintos nucleadores de actina regulan las fuerzas de polimerización de la misma durante la formación de las copas fagocíticas y los brazos del epitelio. Además, hemos identificado que la adhesión celular es dependiente de E-cadherina, que funciona como un regulador principal de la limpieza fagocítica en las células epiteliales que están conectadas entre sí.

Programa de doctorat en Biomedicina