Understanding the role of polyglutamylation in the mitotic spindle

Abstract

To ensure faithful segregation of the genetic material, cells build the mitotic spindle, a machinery made of dynamic microtubules (MTs) and MT associated proteins (MAPs). Chromosome bi-orientation is achieved through the attachment of the kinetochore pairs to MTs emanating from the two opposite spindle poles. Kinetochore-MT (KMT) dynamics are finely tuned within a narrow range to support the error correction mechanism and accomplish error-free anaphases. This work shows that mitotic spindle MT polyglutamylation triggered by the TTLL11 enzyme ensures chromosome segregation fidelity in HeLa cells and zebrafish embryos. Consistently, bioinformatics analysis reveals TTLL11 downregulation in human cancer, and a negative correlation of its expression with aneuploidy. MT polyglutamylation imbalance in HeLa cells leads to an enhanced MT stability without affecting mitotic progression and the functionality of the spindle assembly checkpoint (SAC). Altogether, these results suggest that MT polyglutamylation provides a novel SAC-independent mechanism that ensures chromosome segregation fidelity.

Per tal d’assegurar una segregació fidel del material genètic, les cèl·lules construeixen el fus mitòtic, una maquinària feta de microtúbuls (MTs) dinàmics i proteïnes associades als MTs. La orientació bipolar dels cromosomes s’aconsegueix a través de la unió dels dos parells de cinetocors amb els MTs que sorgeixen dels dos pols oposats del fus mitòtic. Les dinàmiques cinetocor-MT estan controlades finament en un petit rang per tal de permetre el mecanisme de correcció d’errors i aconseguir anafases sense defectes. Aquest estudi mostra que la poliglutamilació dels MT del fus mitòtic mitjançada per l’enzim TTLL11 assegura una segregació fidel dels cromosomes en cèl·lules HeLa i embrions de peix zebra. De la mateixa manera, un anàlisi bioinformàtic revela l’existència d’una regulació a la baixa de TTLL11 en mostres humanes de càncer, i una correlació negativa de la seva expressió amb aneuploïdia. El desequilibri de poliglutamilació dels MTs en cèl·lules HeLa condueix a un augment de l’estabilitat dels MTs, sense afectar la progressió mitòtica i la funcionalitat del punt de control de l’acoblament del fus mitòtic (SAC). En conjunt, aquests resultats suggereixen que la poliglutamilació dels MTs constitueix un nou mecanisme independent del SAC que assegura la segregació fidel dels cromosomes en la divisió cel·lular.

Programa de doctorat en Biomedicina