A Comprehensive multiomics approach towards understanding obsessive-compulsive disorder

Abstract

To date, very little progress has been made towards elucidating the genetic causes of obsessive-compulsive disorder (OCD). In this project we have performed rare variant association study (RVAS) transcriptomics and metagenomics analyses to focus on areas relatively underexplored in OCD. We have identified and replicated an enrichment of rare variants in TMEM63A, a gene that encodes for a calcium-permeable cation channel, through whole-exome sequencing, RVAS and targeted resequencing analyses. Moreover, we have observed an overrepresentation of genes enriched in rare variants in OCD cases related to calcium signalling. Transcriptomic studies have identified differential expression of genes involved in neuronal development and function in OCD patients. Integration of our RVAS and transcriptomic results also uncover a possible role of semaphorins and axon guidance in OCD. Finally, metagenomics studies have confirmed the previously reported increase of the Rikenellaceae bacterial family in the gut microbiome and have shown a significant higher Actinobacteria/Fusobacteria ratio in the oro-pharyngeal microbiome of OCD cases. Our results actively encourage further research in these areas.Fins a dia d’avui, s’ha avançat molt poc a l’hora d’elucidar les causes genètiques del trastorn obsessiu compulsiu (TOC). En aquest projecte hem realitzat estudis d’associació de variants rares (RVAS) i anàlisis de transcriptòmica i metagenòmica per centrar-nos en àrees relativament poc explorades del TOC. Hem identificat i replicat un enriquiment de variants rares a TMEM63A, un gen que codifica un canal catiònic permeable per calci, a través d’anàlisis de seqüenciació de l’exoma complet, RVAS i reseqüenciació dirigida. A més, hem observat una sobrerepresentació de gens enriquits en variants rares en casos de TOC relacionats amb la senyalització de calci. Els estudis de transcriptòmica han identificat una expressió diferencial de gens involucrats en el desenvolupament i la funció neuronal en els pacients de TOC. La integració dels resultats dels nostres estudis de RVAS i transcriptòmica també revelen un possible paper de les semaforines i del guiatge axonal al TOC. Finalment, els estudis de metagenòmica han confirmat el increment prèviament reportat de la família bacterial Rikenellaceae en el microbioma intestinal i han mostrat una relació significativa més alta d’Actinobacteris/Fusobacteris en el microbioma de l’orofaringe dels pacients de TOC. Els nostres resultats fomenten activament la recerca en aquestes àrees.Programa de doctorat en Biomedicina