Computationl and modeling approaches to multi-scale anatomical description of neuronal circuitry

Abstract

During the last century the nervous system has been mainly studied from a reductionistic approach, based on the hypothesis that understanding in depth single neurons or limited neuronal populations would lead to general conclusions on brain function. However, to what extent anatomical details of single neurons can affect the wiring of the networks they form is a largely overlooked question. Intellectual disability provides an excellent opportunity to explore the relevance of fine structural details, because many disorders show specific architectural alterations that correlate with cognitive performance. In this Thesis, I aimed to study how the network topology of neuronal circuits is affected by dendritic architectural features in a mouse model of intellectual disability, namely Down's syndrome, and upon the rewiring effect of pro-cognitive treatment. I did so from three points of view: 1. The exploration of a 2D minimal computational model of cortical layer II/III parameterized by experimental data on dendritic tree architecture of healthy mice and two Down syndrome mouse models 2. The study of within-region morphological variations of hippocampal CA1 pyramidal neurons and their dependency of spatial embedding and cellularity in healthy mice and a Down syndrome mouse model. 3. The development of an experimental and computational framework for whole brain multiscale assessment and reconstruction. My work revealed that the dendritic tree architecture and the distribution of synaptic contacts have significant implications on how optimal single neurons are for information processing efficiency and storage capacity, and that those single-neuron features permeate to the network level, determining the computational capacities of neural ensembles. Also, I found position-dependent neuromorphological inhomogeneities in CA1 pyramids along with variations of neuronal cell density, suggesting that intrinsic properties of CA1 can vary across its extension. Those inhomogeneities were different in healthy and TgDyrk1A mice, possibly affecting emergent functional aspects. In my Thesis I faced challenges to bridge structure and function and to study morphological inhomogeneities at different scale (single cell and cell population). To solve xii those challenges, I developed computational methods for 3D mapping cellular population and dendritic density and assessed their validity. I also developed a computational modeling framework that allows the instantiation of multi-scale biologically realistic networks. Finally, I optimized the CLARITY whole-brain clearing technique and developed a pipeline to apply our population-based analysis and multi-scale modeling methods to the structural interrogation of whole brains, and to study the implications of the neuronal morphospace on the topology of neuronal circuitry.

Durant l’últim segle, el sistema nerviós s’ha estudiat des d’un punt de vista reduccionista, basant-se en la hipòtesi que entendre en profunditat neurones individuals o fraccions petites de poblacions neuronals portaria a conclusions generals sobre la funció del cervell. De totes maneres, fins a quin punt detalls anatòmics de neurones individuals poden afectar la connectivitat de les xarxes que formen, és una qüestió que en gran part s’ha passat per alt. Les discapacitats intel·lectuals proporcionen una oportunitat excel·lent per explorar la rellevància de detalls estructurals, perquè molts trastorns cognitius mostren alteracions arquitectòniques específiques que correlacionen amb habilitats cognitives. En aquesta Tesi, pretenia estudiar com la topologia dels circuits neuronals és afectada per característiques arquitectòniques en un model murí de discapacitat intel·lectual, en concret de síndrome de Down, i per tractaments pro-cognitius amb efectes de remodel·lació de la xarxa. Ho he fet des de tres punts de vista: 1. L’exploració d’un model computacional 2D mínim de la capa cortical II/III parametritzat amb dades experimentals d’arquitectura dendrítica ens els nostres models de síndrome de Down. 2. L’estudi de neurones individuals, la seva diversitat i propietats morfològiques d’escala mesoscòpica en el model murí TgDyrk1A de síndrome de Down. 3. El desenvolupament d’un marc experimental i computacional per a l’estudi del problema des d’una perspectiva multi-escala. La meva feina ha mostrat que l’arquitectura dendrítica i la distribució de contactes sinàptics tenen implicacions significatives en l’optimalitat de neurones individuals per a l’eficiència en el processat d’informació i per a la capacitat d’emmagatzemar memòries, i que aquestes dues quantitats permeen al nivell de xarxa, determinant les capacitats computacionals de conjunts de neurones. També, he trobat variacions neuromorfològiques a CA1 dependents de la posició en neurones piramidals, acompanyades per variacions en densitat cel·lular, apuntat que propietats intrínseques de CA1 poden variar al llarg de la seva extensió. Aquestes inhomogeneitats eren diferents en ratolins sans i TgDyrk1A, possiblement tenint efectes en aspectes funcionals emergents concrets. xiv En la meva Tesi he afrontat reptes en lligar estructura i funció i en l’estudi de les inhomogeneïtats morfològiques en múltiples escales (de cèl·lula individual i de poblacions). Per a assolir aquests reptes, he desenvolupat mètodes computacionals per al mapejat 3D de poblacions cel·lulars i de densitats dendrítiques i he avaluat la seva validesa. També he desenvolupat un marc de modelització que permet l’instanciació multi-escala de xarxes neuronals biològicament realistes. Finalment, he optimitzat la tècnica de clarejat de cervell sencer CLARITY i he desenvolupat un pipeline per a aplicar les nostres eines d’anàlisi de poblacions i els mètodes multi-escala de model·lizatió per a l’anàlisi estructural de cervells sencers, i per a l’estudi de les implicacions del morfoespai neuronal en la topologia de la circuiteria neuronal.

Programa de doctorat en Biomedicina