Antioxidants and PPARγ agonists protect the mitochondria of hippocampal neurons from neurodegenerative processes

Abstract

Las mitocondrias y su función metabólica cambian con el envejecimiento y pueden ser el factor más importante en el desarrollo de diferentes enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA). En esta condición patológica, las mitocondrias muestran un potencial de membrana reducido, aumento de la permeabilidad, dishomeóstasis del calcio con una producción excesiva de especies reactivas de oxigeno (ROS), pudiendo producir un daño importante en las proteínas, lípidos y ácidos nucleicos de la células. En la EA, la sobreproducción de la proteína precursora del amiloide (APP) y del péptido β-amiloide (Aβ) por el procesamiento proteolítico de la APP, junto a los ovillos neurofibrilares producto de la hiperfosforilación de la proteína Tau, pueden afectar el equilibrio dinámico mitocondrial (fusión/fisión), aumentando la fisión. En particular, el Aβ es capaz de interactuar con las membranas y proteínas mitocondriales, contribuyendo a la fisiopatología de la neurodegeneración. En esta tesis doctoral nos hemos centrado en tratamientos dirigidos a mejorar el metabolismo de las mitocondrias con estrategias como es el uso de antioxidantes que regulen la producción de ROS en las neuronas, pero que también contribuyan a la biogénesis mitocondrial. El uso de la quercetina un antioxidante presente normalmente en los frutos rojos y plantas del género Allium, con bajo nivel de actividad antioxidante se ha visualizado como una terapia eficaz, porque es capaz de proteger a la neuronas del daño producido tanto por el estrés oxidativo como por el péptido Aβ, pero además puede activar vías de señalización relacionadas con la defensa celular antioxidante, como es la activación del factor de transcripcion erytheroid-derived- 2-like 2 (Nrf2), resultando en el aumento de los niveles de catalasa y peroxidasa en la célula. Por otra parte, agonistas de los receptores de activadores de proliferación peroxisomal del tipo gamma (RAPPgamma), usados en la actualidad en el tratamiento de la diabetes tipo 2 han demostrado también una actividad anti-inflamatoria. Estas moléculas pueden ser utilizados para inducir la biogénesis mitocondrial, reestablecer la homeostasis del calcio y proteger a las neuronas del daño oxidativo. Es en este sentido que la búsqueda de moléculas que ayuden a restablecer la homeostasis celular y proteger del daño oxidativo a las neuronas son importantes para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades neurodegenerativas.

Mitochondria and their metabolic function change with aging and these events may be the most important factor in the development of different neurodegenerative diseases related to age, including Alzheimer's disease (AD). In this pathological condition, the mitochondria show a reduced membrane potential, increased permeability, dishomeostasis of calcium with an excessive production of reactive oxygen species (ROS), and may cause significant damage to the proteins, lipids and nucleic acids of the cells. In AD, the overproduction of amyloid precursor protein (APP) and β-amyloid peptide (Aβ) by the proteolytic processing of APP, together with the neurofibrillary tangles resulting from the hyperphosphorylation of the Tau protein, can affect the mitochondrial dynamic equilibrium (fusion/fission), increasing fission. In particular, Aβ is able to interact with mitochondrial membranes and proteins, contributing to the pathophysiology of neurodegeneration. In this doctoral thesis, we have focused on treatments aimed at improving the metabolism of mitochondria by strategies such as the use of antioxidants that regulate ROS production in neurons, but also contribute to mitochondrial biogenesis. The use of quercetin, an antioxidant normally present in red fruits and plants of the genus Allium, with a low level of antioxidant activity has been seen as an effective therapy, because it is able to protect the neurons from the damage caused by both oxidative stress and it can also activate signaling pathways related to antioxidant cellular defense, such as the activation of the transcription factor erytheroid-derived- 2-like 2 (Nrf2), resulting in increased levels of catalase and peroxidase in the cell. On the other hand, agonists of peroxisomal proliferation activator receptors of the gamma type (PPARgamma), currently used in the treatment of type 2 diabetes have also demonstrated an anti-inflammatory activity. These molecules can be used to induce mitochondrial biogenesis, reestablish calcium homeostasis and protect neurons from oxidative damage. It is in this sense that the search for molecules that help to restore cellular homeostasis and protect from oxidative damage to neurons are important for the treatment and/or prevention of neurodegenerative diseases.