Identification and characterization of an oncogenic form of IKKα in colorectal cancer

Abstract

L’IKKα nuclear regula la transcripció gènica i ha estat relacionada amb la progressió del càncer i la metàstasis, tot i que la connexió mecanística no s’entén massa bé. Hem observat que les cèl·∙lules tumorals tenen una forma d’IKKα activada (p45-­‐IKKα) al nucli. Aquesta p45-­‐IKKα activada i nuclear forma un complex amb IKKα no activada i NEMO que media la fosforilació d’SMRT i d’histona H3. La formació de p45-­‐IKKα és necessària per tal de prevenir l’apoptosis de les cèl·∙lules de càncer colorectal i per tal de mantenir el creixement tumoral. També hem observat que KRAS a través de BRAF indueix l’activació de p45-­‐IKKα mediada per TAK1, amb un mínim efecte sobre NF-­‐κB. Mecanísticament, BRAF promou la ubiquitinació de NEMO i l’associació de la forma activada de TAK1 al complex de p45-­‐IKKα. També hem desmostrat que p45-­‐IKKα és necessària per la transformació cel·∙lular mediada per KRAS/BRAF i que inhibidors de la funció endosomal suprimeixen l’activitat de TAK1 i de p45-­‐IKKα. Treient partit d’un model ortotòpic xenògraft humà hem demostrat l’eficàcia d’aquestes drogues en prevenir la capacitat metastàtica de cèl·∙lules primàries de càncer colorectal d’un pacient amb resistència adquirida al tractament quimioteràpic estàndard

Nuclear IKKα regulate gene transcription and it has been linked to cancer progression and metastasis, although the mechanistic connection remains poorly understood. We have found that nucleus of tumor cells contains an active IKKα isoform of 45kD (p45-­‐IKKα). Active nuclear p45-­‐ IKKα forms a complex with non-­‐active IKKα and NEMO that mediates phosphorylation of SMRT and Histone H3. Generation of p45-­‐IKKα is required to prevent apoptosis of CRC cells and to sustain tumor growth. We have observed that KRAS through BRAF induces TAK1-­‐mediated activation of p45-­‐IKKα, with minor impact on NF-­‐κB. Mechanistically, BRAF promotes NEMO ubiquitination and association of active TAK1 to the p45-­‐IKKα complex. We also demonstrate that p45-­‐IKKα is required for KRAS/BRAF-­‐mediated cell transformation and inhibitors of the endosomal function abolished TAK1 and p45-­‐IKKα activities. Using a human orthotopic xenograft model we demonstrate the efficacy of these drugs in preventing the metastatic capacity of primary CRC cells from a patient with acquired resistance to standard chemotherapy.