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Nuclear DYRK1A :new insights into its role within the nucleus

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dc.contributor.author Di Vona, Chiara, 1981-
dc.contributor.other Luna, Susana de la
dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.date.accessioned 2017-09-27T01:32:16Z
dc.date.available 2017-09-27T01:32:16Z
dc.date.issued 2013-09-20
dc.identifier B 11320-2014
dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/283483
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/22793
dc.description.abstract The view on how protein kinases regulate gene expression have recently expanded to include not only transcription factors but also histones, chromatin remodelers or components of the basal transcription machinery, which are directly modified on genomic loci. For the shuttling kinase DYRK1A (dual-specificity tyrosine-regulated kinase), most of its nuclear-associated functions can be explained by DYRK1A cytosolic activities, questioning a role for DYRK1A within the nuclear compartment. In the present study, through an unbiased proteomic approach the first “DYRK1A nuclear interactome” have been generated. DYRK1A interacts with several components of the basal transcriptional machinery as well as with the pre-mRNA processing machinery. Moreover, evidences uncovering a new role for DYRK1A as a transcriptional regulator of specific target genes have been generated. Genome-wide DYRK1A-chromatin analysis shows that the kinase is recruited to RNA polymerase II proximal promoters, via a highly conserved palindromic sequence, and also to RNA polymerase III-dependent promoters. Growth-dependent induction of the expression of a subset of target genes (protein coding and tRNAs) depends on DYRK1A protein levels and/or activity. In addition, downregulation of DYRK1A leads to a reduction in cell size. DYRK1A could therefore work by sitting on promoters of specific genes and act on different components of the basal transcription and/or mRNA processing machinery to modulate gene expression.
dc.description.abstract Resultados recientes han puesto de manifiesto que la regulación de la expresión génica por proteína quinasas va mas allá de su modulación de la actividad de factores de transcripción, ya que tanto histonas como remodeladores de cromatina o componentes de la maquinaria basal de transcripción puedes ser sustratos de fosforilaciones directamente en regiones genómicas reguladoras. La proteína quinasa DYRK1A (dual-specificity tyrosine-regulated kinase) está presente tanto en el núcleo como en el citoplasma de células de mamífero, si bien la mayoría de sus actividades nucleares pueden ser explicadas por fosforilaciones que ocurren en el citosol, lo que ha planteado dudas sobre si esta quinasa posee funciones específicamente nucleares. En este trabajo, se ha definido el primer "interactoma" nuclear de DYRK1A mediante una aproximación proteómica no sesgada, que ha permitido mostrar que DYRK1A interacciona con componentes de la maquinaria basal de transcripción así como con complejos implicados en el procesamiento del pre-mRNA. Los resultados también han puesto de manifiesto un nuevo papel de DYRK1A como regulador de la transcripción de un grupo específico de genes relacionados con la traducción de proteínas. Análisis a nivel genómico de la presencia de DYRK1A en cromatina muestra que la quinasa es reclutada a regiones proximales de promotores dependientes de la RNA polimerasa II, mediante una secuencia palindrómica altamente conservada, así como a genes dependientes de la RNA polimerasa III. La inducción de la expresión de un grupo de estos genes diana (tanto codificantes como tRNAs) en respuesta a factores de crecimiento depende de DYRK1A. Además, la reducción en los niveles de DYRK1A provoca una reducción en el tamaño de las células. Los resultados permiten proponer un modelo por el que DYRK1A podría regular directamente la expresión de genes diana mediante la fosforilación, en regiones reguladoras promotoras, de diferentes componentes de la maquinaria basal de la transcripción y/o de los complejos proteicos implicados en el procesamiento del mRNA.
dc.format application/pdf
dc.format 153 p.
dc.language.iso eng
dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
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dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.title Nuclear DYRK1A :new insights into its role within the nucleus
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.modified 2017-09-24T23:37:34Z
dc.subject.keyword Cell growth
dc.subject.keyword Crecimiento celular
dc.subject.keyword DYRK1A
dc.subject.keyword Interactome
dc.subject.keyword Interactoma
dc.subject.keyword Nucleus
dc.subject.keyword Núcleo
dc.subject.keyword Protein kinase
dc.subject.keyword Proteina quinasa
dc.subject.keyword RNA polymerase II
dc.subject.keyword RNA polimerasa II
dc.subject.keyword RNA polymerase III
dc.subject.keyword RNA polimerasa III
dc.subject.keyword Transcription
dc.subject.keyword Transcripción
dc.subject.keyword 577


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