The CHRNA5/A3/B4 genomic cluster encodes for the alpha5, alpha3 and beta4
subunits of the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Human genetic studies have
revealed a significant association of variants in this genomic region with nicotine
dependence. However, the mechanisms through which overexpression of these three
subunits may influence smoking-related behaviours is not understood. To gain insight in
the possible mechanisms, we used a BAC transgenic mouse model overexpressing this
cluster ...
The CHRNA5/A3/B4 genomic cluster encodes for the alpha5, alpha3 and beta4
subunits of the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Human genetic studies have
revealed a significant association of variants in this genomic region with nicotine
dependence. However, the mechanisms through which overexpression of these three
subunits may influence smoking-related behaviours is not understood. To gain insight in
the possible mechanisms, we used a BAC transgenic mouse model overexpressing this
cluster containing the three genes together with their transcriptional regulatory
elements. We found that overexpression of the cluster: i) increases sensitivity to the
pharmacological effects of nicotine; ii) modifies particular cognitive domains associated
to drug addiction and hippocampal neuronal complexity and synaptic plasticity; and iii)
shifts the rewarding and aversive properties of nicotine and the manifestation of
nicotine-withdrawal syndrome. Our study suggests that the genomic cluster
CHRNA5/A3/B4 contributes to genetic vulnerability to nicotine addiction and promotes
smoking-related behaviours possibly through hippocampal plasticity changes.
+
El cluster genòmic CHRNA5/A3/B4 codifica per les subunitats alfa5, alfa3 i beta4
dels receptors d’acetilcolina (nAChRs). Estudis de genètica humana han revelat que
variants en aquesta regió genòmica estan significativament associats a la dependencia a
nicotina. Malauradament, els mecanismes pels quals la sobreexpressió d’aquestes tres
subunitats influencia comportaments relacionats amb el consum de tabac no són del tot
coneguts. Per tal d’entendre els possibles mecanismes, hem utilitzat un model ...
El cluster genòmic CHRNA5/A3/B4 codifica per les subunitats alfa5, alfa3 i beta4
dels receptors d’acetilcolina (nAChRs). Estudis de genètica humana han revelat que
variants en aquesta regió genòmica estan significativament associats a la dependencia a
nicotina. Malauradament, els mecanismes pels quals la sobreexpressió d’aquestes tres
subunitats influencia comportaments relacionats amb el consum de tabac no són del tot
coneguts. Per tal d’entendre els possibles mecanismes, hem utilitzat un model de ratolí
transgènic que sobreexpressa aquest cluster amb els tres gens i les seus elements de
regulació transcripcional. Hem trobat que la sobreexpressió del cluster: i) incrementa la
sensibilitat als efectes farmacològics de la nicotina; ii) modifica determinats dominis
cognitius associats a l’addicció a droges i la complexitat neuronal i plasticitat sinàpica
de l’hipocamp; a més a més iii) canvia les propietats de recompensa i aversió de la
nicotina i la manifestació del síndrome d’abstinència. El nostre estudi suggereix que el
cluster genòmic CHRNA5/A3/B4 contribueix a la vulnerabilitat genètica a l’adicció a la
nicotina i promou comportaments relacionats amb el consum de tabac possiblement a
través de canvis de plasticitiat a l’hipocamp.
+
Programa de doctorat en Biomedicina
