Fonseca Casals, FrancinaTorrens, MartaTorre Fornell, Rafael de laUniversitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut2024-03-162024-03-162011-04-122011-03-012010-11-172011-03-01http://hdl.handle.net/10230/11884Although the well established efficacy of methadone maintenance treatment (MMT) in the opioid dependence disorder, there is a group of patients that are poor responders. The study of the influence of methadone pharmacodynamics and pharmacokinetics in dose requirements and program outcome remains still controversial. The aim of this dissertation is to study the pharmacodynamic and pharmacokinetic factors involved in the methadone maintenance treatment efficacy. <br/>The study recruited opioid dependence patients (DSM-IV criteria) from a MMT community program. Patients were clinically assessed and blood samples were obtained in order to evaluate methadone plasma concentrations of (R,S)-, (R) and (S)- methadone. Allelic variants of genes encoding the following proteins were assessed: BDNF, OPRM1, MYOCD, mGluR6, mGluR8, CRY1, NR4A2, 1q31.2 (rs965972), 2q21.2 (rs1867898), CYP3A5, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 and P-glycoprotein. Responders and non-responders were defined by means of illicit opioid consumption detected in random urinalyses. <br/>Differences in response status were found depending on different single nucleotide polymorphisms (SNPs of genes encoding for BDNF, MYOCD and GRM6. The CYP2D6 metabolizing phenotype was associated with response to MMT, and also with methadone dosage requirement and methadone plasma concentrations.Els programes de manteniment amb metadona (PMM) han demostrat eficàcia en el tractament del trastorn per dependència d'opiacis malgrat la persistència de pacients amb mala resposta al tractament. L'estudi dels factors farmacodinàmics i farmacocinètics implicats en la resposta terapèutica ofereix resultats controvertits. L'objectiu de la tesi doctoral que es presenta és estudiar els factors farmacodinàmics i farmacocinètics de la metadona que poden estar implicats en l'eficàcia del tractament. S'han inclòs pacients ambulatoris diagnosticats de trastorn per dependència d'opiacis (segons criteris DSM-IV) en PMM. Els pacients s'han avaluat a nivell clínic i s'han obtingut mostres de sang per a l'estudi de les concentracions plasmàtiques de (R,S)-, (R) i (S)- metadona. S'han estudiat també les variants al·lèliques dels gens que codifiquen per: BDNF, OPRM1, MYOCD, mGluR6, mGluR8, CRY1, NR4A2, 1q31.2 (rs965972), 2q21.2 (rs1867898), CYP3A5, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i P-glicoproteïna. La mostra s'ha dividit en responedors i no responedors en funció del nombre de controls d'orina positius per a heroïna en analítiques realitzades de forma aleatòria. <br/>Es van detectar diferències en resposta al tractament segons les variants dels gens codificants per a BDNF, MYOCD i GRM6. També es va detectar una associació entre el fenotip de CYP2D6, la resposta al tractament, la dosi requerida de metadona i les concentracions plasmàtiques.Programa de doctorat en Biomedicinaapplication/pdfapplication/pdfengADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisgenotiphaplotipgen resistència multisubstància (ABCB1)gen miocardina (MYOCD)gengen candidatfarmacogenòmicafenotipfarmacogenèticafarmacodinàmicafarmacocinèticaestereoselectivitatepistaxienzimenantiòmer3-diphenyl-1-pyrrolidine5-dimethyl-33-diphenylpyrrolidineelectroforesiEMDP2-ethyl-5-methyl-32-ethylidene-1dopaminaEDDPcriptocrom 1 (CRY1)desintoxicaciócomorbiditat psiquiàtricaCitocrom P4503A5Citocrom P4503A4Citocrom P4502D6Citocrom P4502B6Citocrom P4502C19Citocrom P4502C9Citocrom P4501A2Citocrom P450biodisponibilitatAleladdiccióabstinènciawithdrawalvulnerabilitystereoselectivitysubstance abusesingle nucleotide polymorphism (SNP)psychiatric comorbidityreplacement therapypolymorphismpharmacogenomicspharmacokineticsphenotypepharmacogeneticspharmacodynamicsopioid dependenceopioidopiateneurotrophinsneurotransmitterMyocardin gene (MYOCD)resistant gene 1 (ABCB1)multidrugmethadonemu opioid receptormetabotropic glutamate receptorsmaintenance treatmentIsomersheroin (diacetylmorphine)HaplotypeGenotypegeneEpistasisEnzymeEnantiomer3-diphenyl-1-pyrrolidine2-ethyl-5-methyl-3EMDPElectrophoresis3-diphenylpyrrolidine5-dimethyl-3dopamineEDDP2-ethylidene-1detoxificationCytochrome P4503A5Cytochrome P4503A4Cytochrome P4502D6Cytochrome P4502C9Cytochrome P4502C19Cytochrome P4502B6Cytochrome P4501A2Cytochrome P450Cryptochrome 1 gene (CRY1)cravingComplex Diseasecandidate genealleleBrain Derived Neurotrophic factor (BDNF)addictionheroïna (diacetilmorfina)isòmersmetadonaneurotransmissorneurotrofinesopiacispolimorfismepolimorfisme de nucleòtid únic (SNP)receptor metabotròpic del glutamatreceptor opioide mutractament de mantenimenttractament substitutiutrastorn per ús de substànciesvulnerabilitat615