Investigating the molecular basis of Drosophila L(3)mbt and pins malignant tumors

Abstract

Genetically tractable model organisms may help to identify new approaches to stop malignant growth. During the first part of my doctoral thesis, I have participated in a high content screen carried out to this end taking advantage of several types of experimental malignant neoplasms that can be induced in Drosophila melanogaster (Rossi et al., 2017). In addition, I have identified Chitinases, cht9 and cht2, and nesthocker (nst), an enzyme involved in the hexosamine biosynthesis pathway, as targets that can be depleted to levels that arrests tumors caused by the loss of function of lethal(3)malignant brain tumor (l(3)mbt) while having effect neither on healthy tissues nor on tumors caused by the loss of brain tumor (brat). In the second part, I describe my contribution to a collaboration that resulted in the finding that partner of inscuteable (pins) mutant neural stem cells over-proliferate upon loss of Prefoldin (Zhang et al., 2016). This result, together with previous results from our laboratory, strongly suggest that pins mutant neural stems cells, although fewer and smaller than those of wild type larvae are sensitized for hyperplasia. In the last part of this thesis, I present unpublished results discarding the loss of the interphase aster that characterizes pins mutant neural stem cells as the cause for such a sensitivity. I also show evidence demonstrating that neither cytokinesis failure nor abnormal centrosome number can mimic the effect of the loss of Prefoldin on pins mutant neural stem cells.El uso de organismos modelo de experimentación animal puede facilitar la identificación de nuevos abordajes para combatir el crecimiento maligno. Con tal fin, en la primera parte de mi tesis doctoral participé en un cribado de 4.000 genes llevado a cabo con varios tipos de neoplasms malignos inducidos experimentalmente en Drosophila melanogaster (Rossi et al., 2017). En ese periodo identifiqué las quitinasas cht9 y cht2, y la enzyma del la ruta de biosíntesis de hexosamine nesthocker (nst) como dianas cuya función puede ser parcialmente reducida a niveles que impiden el crecimiento de tumores causados por la falta de función del gen lethal(3)malignant brain tumor (mbt) pero no afectan el crecimiento de tejidos normales, ni de tumores resultantes de mutaciones en el gen brain tumor (brat). En la segunda parte de esta tesis describo mi contribución a una colaboración que dió lugar al descubrimiento de que las células madre neuronales que son mutantes para el gen partner of inscuteable (pins) proliferan descontroladamente si se inactiva en ellas el gen Prefoldin (Zhang et al., 2016). Este y otros resultados obtenidos anteriormente en nuestro laboratorio sugieren que las céllulas madre neuronales de larvas mutantes para en gen pins, que son mas pequeñas y menos abundantes que las de larvas salvajes, están sin embargo sensibilizadas para producir hyperplasia. En la última parte de la tesis presento resultados no publicados que descartan que tal sensibilidad sea debida a la ausencia del aster durante la interfase, que es caraterística del fenotipo mutante de pins, junto con evidencia experimental que demuestra que ni la ausencia de citoquinesis ni el número anormal de centrosomas fenocopian el efecto de la falta de función de Prefoldin en las células madre neuronales mutantes para pins.Programa de doctorat en Biomedicina