Understanding the development of MLL-Rearranged leukemias : developing disease models

Abstract

Rearrangements involving the mixed lineage leukemia gene (MLL) are found in majority of human infant leukemias (>60% of ALLs, 35% of AMLs) and are associated with dismal prognosis of these patients. They are also found in a small percentage of childhood and adult leukemias (10% cases), making MLL-rearranged leukemias ideal for this study. We performed induction of the leukemic MLL-ENL chromosomal translocation in hematopoietic cells at different developmental stages i.e., fetal liver (FL, E12.5) and bone marrow (BM, P60) to develop disease models that can recapitulate human infant and adult leukemias respectively. After evaluating several models to induce MLL-ENL recombination, we have reproducibly obtained leukemia in adult animals with the interferon inducible Mx1-Cre line. The embryonic model of MLL-ENL leukemia was also developed with partial success and it is more aggressive compared to the adult leukemia. In conclusion, we have developed a novel embryonic leukemia model to study infant leukemia ontogeny.En la mayoría de las leucemias humanas del lactante (> 60% de los casos de ALL, 35% de los casos de AML), se encuentran reordenamientos relacionados con el gen de la leucemia de linaje mixto (mixed lineage leukemia, MLL), que se asocian con un mal pronóstico de estos pacientes. También se encuentran en un pequeño porcentaje de casos de leucemias infantiles y de adultos (10% de casos), por lo que las leucemias con reordenamientos en MLL resultan ideales para este estudio. Hemos realizado la inducción de la translocación cromosómica leucémica MLL-ENL en las células hematopoyéticas en diferentes etapas de desarrollo, en el hígado fetal (fetal liver, FL E12.5) y en la médula ósea (bone marrow, BM P60), para desarrollar modelos de enfermedades que puedan recapitular las leucemias humanas del lactante y adultas, respectivamente. Después de evaluar varios modelos para inducir la recombinación de MLL-ENL, hemos generado de forma reproducible, leucemia en animales adultos con la línea de Mx1-Cre inducible por interferón. El modelo embrionario de leucemia inducida por MLL-ENL también se desarrolló con éxito parcial y es más agresivo en comparación con la leucemia en adultos. En conclusión, hemos desarrollado un nuevo modelo de leucemia embrionaria para estudiar la ontogenia de la leucemia del lactante.Programa de doctorat en Biomedicina