Molecular determinants of TRPV4 channel regulation

Garcia-Elias Heras, Anna

Molecular determinants of TRPV4 channel regulation

Document Type

Doctoral thesis
Published Version

Author

Garcia-Elias Heras, Anna

Director

Valverde, M. A. (Miguel Ángel)

Publication Date

2011-06-30

Pages

220 p.

Citation

Garcia-Elias Heras, A. Molecular determinants of TRPV4 channel regulation. Universitat Pompeu Fabra; 2011. handle: http://hdl.handle.net/10803/53592

This citation was generated automatically.

Doctoral program

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

TRPV4 is a non-selective cation channel with a wide expression and multiple cellular and systemic functions. Described initially as an osmosensor, it can also be activated by temperature and cell swelling. Due to this variety of activating stimuli it may have a promiscuous gating behavior which is mostly unknown. This Thesis research aims to get in-depth in the understanding of the molecular determinants of TRPV4 regulation. I provide evidences that the inositol trisphosphate receptor and its modulatory function on TRPV4 relies on its binding to the C-terminal tail of TRPV4. I discuss the role of the channels’ N-terminal tail in osmotransduction and show how a mutation that results in a channel with an impaired response to osmotic environments is associated to a pathophysiological condition such as hyponatremia. I also highlight the importance of this N-terminal tail and the binding to the regulatory protein PACSIN3 for the global conformation of the channel.
El TRPV4 és un canal catiònic no selectiu d’expressió generalitzada i funcions diverses. Tot i que inicialment es va descriure com un osmosensor sistèmic, avui sabem que també es pot activar per temperatura o per augments del volum cel•lular. Degut a la diversitat d’estímuls, el canal presenta diferents vies d’activació la major part de les quals són desconegudes. Aquesta Tesi pretén estudiar en detall els mecanismes moleculars que regulen l’activitat del canal. Aportem evidències del lloc d’unió a la cua C-terminal del receptor d’inositol trifosfat així com la seva modulació sobre l’activitat del TRPV4. També discutim el rol de la cua N-terminal en la osmotransducció i presentem una mutació, generadora d’un canal amb una resposta anòmala a estímuls hipotònics, que està associada a una condició fisiopatològica com la hiponatremia. També destaquem la importància de la cua N-terminal i de la unió de la proteïna reguladora PACSIN3 en la conformació global del canal.

Keywords

TRPV4, Transient receptor potential channel, PACSIN3, Hyponatremia, Osmoregulation, InsP3 receptor, Calcium channel, Hiponatrèmia, Osmoregulació, Canal de Calci