Phytocannabinoids and endocannabinoids as modulators of cocaine reinforcement in mice

Abstract

Cocaine use profoundly disrupts the neuronal circuits that regulate reward processing, motivation and decision making, resulting in long-lasting neuroplastic adaptations in the mesocorticolimbic system. The endocannabinoid system (ECS) shows promise in regulating addiction-related maladaptations due to its involvement in synaptic plasticity and neurotransmitter release and its widespread distribution throughout the mesocorticolimbic system. Here, we aimed to investigate the effects of different therapeutic interventions targeting the ECS on cocaine-induced behaviours and molecular alterations in adult male CB1 mice, including the use of phytocannabinoids, specifically cannabidiol (CBD) and cannabidiolic acid (CBDA), as well as the inhibition of fatty acid amide hydrolase (FAAH) using URB597. Our findings revealed that CBD inhibited cocaine self-administration, without preventing incubation of cocaine craving during abstinence. On the other hand, increasing the levels of endocannabinoids through the inhibition of FAAH modulated the early neuroplastic and behavioural impairments caused by cocaine and reduced several behaviours related to cocaine reinforcement These effects were accompanied by changes in neural activation in the nucleus accumbens. Lastly, CBDA exhibited anti-nociceptive and reduced despair-like behaviour but did not modulate cocaine reward. Altogether, our findings support the therapeutic potential of pharmacological strategies targeting the ECS in the treatment of cocaine addiction.L'ús de cocaïna interfereix profundament amb els circuits neuronals que regulen el processament de recompensa, la motivació i la presa de decisions, provocant adaptacions neuroplàstiques en el sistema mesocorticolímbic. El sistema endocannabinoide (ECS) mostra potencial per regular les maladaptacions relacionades amb l'addicció, ja que està implicat en la plasticitat sinàptica, l'alliberament de neurotransmissors i es distribueix amplament per tot el sistema mesocorticolímbic. En aquest estudi, vam investigar els efectes de diferents intervencions terapèutiques que actuen sobre el ECS en els comportaments i els canvis moleculars induïts per la cocaïna en ratolins adults de l'estirp CB1, incloent l'ús de fitocanabinoides, concretament el cannabidiol (CBD) i l'àcid cannabidiòlic (CBDA), així com la inhibició de la hidrolasa d'àcid gras amida (FAAH) mitjançant l'ús d'URB597. Els resultats demostren que el CBD inhibeix l'autoadministració de cocaïna, però no és efectiu per prevenir la incubació del desig de cocaïna durant l'abstinència. D’altra banda, l'augment dels nivells d'endocanabinoides mitjançant la inhibició de la FAAH modula les alteracions neuroplàstiques i els deterioraments conductuals causats pel primer contacte amb la cocaïna i redueix comportament relacionats amb el reforçament produït per la cocaina. Aquests efectes s’acompanyen de canvis en l'activació neural en el nucli accumbens. Finalment, el CBDA mostra efectes anti-nociceptius i una reducció del comportament de desesperança, però no modula la recompensa de la cocaïna. En conjunt, els nostres resultats donen suport al potencial terapèutic de les estratègies farmacològiques dirigides a modular l'ECS en el tractament de l'addicció a la cocaïna.Programa de Doctorat en Biomedicina