Chromatin reorganization during epithelial-to-mesenchymal transition : a role for euchromatin lamin B1 domains

Abstract

Les làmines nuclears (A/C i B) són els majors constituents de la làmina nuclear (NL). Els estructuralment conservats dominis associats a les làmines (LADs) estan formats per regions genòmiques que contacten amb la NL. Tot i així, les làmines també s’han trobat dins del nucleoplasma però el paper de les làmines nuceloplasmàtiques encara està per definir. En aquesta tesis, hem mapat la localització de la Lamina B1 en tot el genoma de ratolí en una fracció enriquida en eucromatina i hem seguit el seu dinamisme durant la transició epiteli-mesènquima (EMT). La lamina B1 s’associa amb eucromatina activament expressada i oberta, formant dominis d’eucromatina associats a la lamina B1 (eLADs) dinàmics amb una mida mitjana de 0.3Mb. Les dades del Hi-C relacionen els eLADs amb la organització tri-dimensional del genoma de ratolí durant el procés de transició epiteli-mesènquima i correlaciona l’enriquiment de la lamina B1 a les fronteres de dominis d’associació topològics (TADs) amb un increment de la força de les fronteres. Nivells reduïts de lamina B1 alteren el la EMT i comprometen l’adquisició de característiques mesenquimals. Per tant, el genoma de ratolí necessita de dominis plàstics i dinàmics (eLADs) que continguin nivells predeterminats de lamina B1 per tal que es completi la EMT.The nuclear lamins A/C and B are major constituents of the nuclear lamina (NL). Structurally conserved lamina-associated domains (LADs) are formed by genomic regions that contact the NL. However, lamins are also found in the nucleoplasm, where their role is still unknown. In this thesis, we map the genome-wide localization of lamin B1 into an euchromatin-enriched fraction of the mouse genome and follow its dynamics during the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Lamin B1 associates with actively expressed and open euchromatin, forming dynamic euchromatin laminB1-associated domains (eLADs) with an average size of 0.3 Mb. Hi-C data link eLADs to the three-dimensional (3D) organization of the mouse genome during EMT process and correlate lamin B1 enrichment at topologically associating domain (TAD) borders with increased border strength. Importantly, reduced levels of lamin B1 alter the EMT signature and compromise acquisition of mesenchymal traits. Therefore, the mouse genome requires dynamic and plastic domains (eLADs) that contain predetermined lamin B1 levels in order to undergo EMT.Programa de doctorat en Biomedicina