Role of epigenetic modifications in acute promyelocytic leukemia

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• dc.contributor.author Villa, Raffaella
• dc.contributor.other Di Croce, Luciano
• dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
• dc.date.accessioned 2025-01-25T05:36:49Z
• dc.date.available 2025-01-25T05:36:49Z
• dc.date.issued 2011-04-12T16:28:39Z
• dc.date.issued 2009-07-10
• dc.date.issued 2007-12-10
• dc.date.issued 2009-07-10
• dc.date.modified 2024-12-31T01:06:54Z
• dc.description.abstract Mi trabajo ha estado enfocado en la implicación de los diferentes mecanismos epigenéticos de PML-RARa en la inducción de la leucemia promielocítica aguda (APL).<br/>En particular yo estudié el rol de MBD1, un miembro de la conservada familia de proteinas capaces de unirse al DNA metilado, demostrando que desempeña un papel importante en la progresión de la leucemia. De hecho, mostré que MBD1 es recruida por PML-RARa a sus promotores diana a través de los mecanismos mediados por HDAC3, participando por tanto en la represión transcripcional. Además, investigué hasta donde la metilación de la H3K27 mediada por Polycomb contribuye a la tumorgénesis mediada por PML-RARa. Demostré que PML-RARa dirige al PRC2 hacia el locus del tumor supresor causando la metilación de la H3K27. Fue interesante ser capaz de mostrar que tanto la metilación del DNA como la de las histonas era requerida para mantener el aberrante silencio génico. Esto apuntaba hacia una intercomunicación entre estos diferentes marcadores epigenéticos contribuyendo a la patología molecular de la leucemia. Resumiendo, estos resultados nos proporcionan elementos nuevos para comprender los mecanismos moleculares esenciales en la tumorgénesis y progresión de la APL.
• dc.description.abstract My work was focused on the involvement of different epigenetic mechanisms in PML-RARa-induced acute promyelocytic leukemia (APL). In particular, I studied the role of MBD1, a member of a conserved family of proteins able to bind methylated DNA, demonstrating that has an important function in leukemia progression. Indeed, I showed that MBD1 is recruited by PML-RARa to its target promoters through an HDAC3-mediated mechanism, thus participating in transcriptional repression.. Furthermore, I investigated how far Polycomb-mediated H3K27 methylation contributes to PML-RARa mediated tumorigenesis. I demonstrated that PML-RARa targets the PRC2 to tumor suppressor loci causing H3K27 methylation. Interestingly, I was able to show that both DNA and histone methylation are required to maintain PML-RARa aberrant gene silencing, pointing towards a crosstalk among these different epigenetic layers that contributes to the molecular pathology of leukemia. In summary these results provide new insights into the molecular mechanisms underlying APL tumorigenesis and progression.
• dc.description.abstract Programa de doctorat en Biomedicina
• dc.format application/pdf
• dc.format application/pdf
• dc.identifier 9788469248300
• dc.identifier http://www.tdx.cat/TDX-0710109-134610
• dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/7144
• dc.identifier B.32328-2009
• dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/12278
• dc.language.iso eng
• dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
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• dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
• dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
• dc.subject.keyword transcription
• dc.subject.keyword MBD1
• dc.subject.keyword methyl-CpG-binding proteins
• dc.subject.keyword DNA methylation
• dc.subject.keyword polycomb-complexes
• dc.subject.keyword histone methylation
• dc.subject.keyword HDAC3
• dc.subject.keyword histone acetylation/deacetylation
• dc.subject.keyword chromatin
• dc.subject.keyword epigenetics
• dc.subject.keyword PML-RARa
• dc.subject.keyword leukemia
• dc.subject.keyword transcripción
• dc.subject.keyword MBD1
• dc.subject.keyword proteínas que se pegan al DNA metilado
• dc.subject.keyword metilación del DNA
• dc.subject.keyword polycomb
• dc.subject.keyword metilación de las histonas
• dc.subject.keyword HDAC3
• dc.subject.keyword acetilación/deacetilación de las histonas
• dc.subject.keyword cromatina
• dc.subject.keyword epigénetica
• dc.subject.keyword PML-RARa
• dc.subject.keyword leucemia
• dc.subject.keyword 575
• dc.subject.keyword 616.4
• dc.title Role of epigenetic modifications in acute promyelocytic leukemia
• dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
• dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion