Identification and characterization of the molecular pathways regulating the cell cycle-linked pluripotency exit

Abstract

The self-renewing nature of embryonic stem cells (ESCs) is a consequence of their ability to proliferate while maintaining pluripotency, by means the capacity to differentiate into all adult cell types. Despite the remarkable scientific advances in the knowledge regarding the mechanism(s) controlling pluripotency, little is known about how cell cycle is coordinated with self-renewal and differentiation. Here we have shown a segregation of pluripotency during cell cycle progression, being cells in S-G2/M more primed for cardiac lineage commitment. By characterizing the proteome dynamics during cell cycle, we have identified the DNA demethylation enzyme thymine DNA glycosylase (TDG) as the molecular determinant for cell cycle pluripotent dissociation. Our TDG ChIP-seq data suggests a functional link between TDG and TP53 by which TP53 transcriptional programs would prime S-G2/M cells for cardiomyocyte differentiation. With this study, we have enlightened the mechanisms underlying mouse ESC fate decisions control during cell cycle.La naturalesa d’autorenovar-se de les cèl·lules mare és una conseqüència de la seva capacitat de proliferar mantenint la seva pluripotència, essent aquesta la capacitat de diferenciar-se en tots els tipus cel·lulars trobats en l’organisme adult. Tot i els remarcables avenços científics en el coneixement dels mecanismes que controlen la pluripotència cel·lular, es desconeix com el cicle cel·lular està coordinat amb l’autorenovació i la diferenciació de les cèl·lules mare. Aquí hem pogut mostrar que la pluripotència cel·lular és segregada durant el cicle cel·lular, essent les cèl·lules en fase S-G2/M més llestes per l’inici de la diferenciació cap al llinatge cel·lular cardíac. Caracteritzant el dinamisme proteic durant el cicle cel·lular, hem identificat la proteïna de desmetilació del DNA thymine DNA glycosylase (TDG) com el determinant molecular per la dissociació de la pluripotència durant en el cicle cel·lular. La informació obtinguda per ChIP-seq de TDG ens suggereix una enllaç funcional entre TDG i TP53, a través del qual els programes de transcripció de TP53 prepararien les cèl·lules en fase S-G2/M per la diferenciació cap a cèl·lules cardíaques. Amb aquest estudi hem aportat nous coneixements sobre els mecanismes que controlen les decisions sobre el destí cel·lular de les cèl·lules mare de ratolí durant el cicle cel·lular.Programa de doctorat en Biomedicina