Chromosomal instability : interplay between proteotoxic and metabolic stress

Abstract

Chromosomal Instability (CIN) and associated aneuploidy are salient features of the majority of human solid tumors. In the Drosophila epithelial model of CIN, the generation of highly aneuploid karyotypes drive cell delamination and c-Jun N-terminal Kinase (JNK) dependent cell death. Aneuploidy associated generation of Reactive Oxygen Species (ROS) plays a key role in the activation of JNK. When delaminating cells are maintained in the tissue by apoptosis inhibition, aberrant karyotypes promote a cell-autonomous malignant behavior. Here we have dissected the molecular mechanisms underlying aneuploidy-induced ROS production and cell delamination. On one hand, we have shown that aneuploidy associated proteotoxic stress is being sensed and activates the major protein quality control mechanisms in a cell. On the other hand, mitochondria act as signaling centers as well as major sensors of the unbalanced proteome in CIN tissues. Aneuploidy associated proteotoxic stress leads to mitochondrial dysfunction and ROS production, which further drives cell delamination as well as JNK activation in CIN tissues.La inestabilidad cromosómica y la aneuploidía son características destacadas de la mayoría de los tumores sólidos en humanos. En el modelo epitelial de Drosophila, la generación de cariotipos altamente aneuploides promueve la delaminación y la muerte celular dependiente de c-Jun N-terminal Kinase (JNK). La producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) juega un papel clave en la activación de JNK bajo dichas condiciones. Cuando las células delaminadas se mantienen en el tejido gracias a la inhibición de la apoptosis, los cariotipos aberrantes promueven un comportamiento maligno tumoral. En esta tesis hemos analizado los mecanismos moleculares subyacentes a la producción de ROS como consecuencia de la aneuploidía. Hemos demostrado que bajo una situación de inestablidad cromosómica se genera un estrés proteotóxico, detectado por la célula que activa los principales mecanismos de control de calidad de las proteínas. Además, dicho estrés, promueve la disfuncionalidad de las mitocondrias, favoreciendo la generación de ROS, que a su vez contribuye a la activación de JNK y a la delaminación celular al afectar el citoesqueleto de actina-miosina en los tejidos CIN.Programa de doctorat en Biomedicina