Regulatory mechanisms of c-Myc and their role in Acute Myeloid Leukemia

Mostra el registre complet Registre parcial de l'ítem

• dc.contributor.author Uribesalgo Micàs, Iris
• dc.contributor.other Di Croce, Luciano
• dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
• dc.date.accessioned 2025-01-25T05:36:53Z
• dc.date.available 2025-01-25T05:36:53Z
• dc.date.issued 2011-06-21T11:27:18Z
• dc.date.issued 2011-06-21T11:27:18Z
• dc.date.issued 2010-11-24
• dc.date.modified 2024-12-31T01:02:57Z
• dc.description.abstract The c-Myc transcription factor is a key player in cell homeostasis, being commonly deregulated in human carcinogenesis. In this PhD thesis we have addressed the question how regulatory mechanisms restrain the oncogenic activity of c-Myc and its impact on cell differentiation. In the first half, we report that PML promotes destabilization of c-Myc protein and re-activation of c-Myc-repressed target genes. The consequent re-expression of the cell cycle inhibitor CDKN1A/p21 mediates differentiation of leukemic cells. In the second half of the thesis we identified a novel mechanism of gene regulation by c-Myc, which is mediated through its interaction with DNA-bound RARα. In undifferentiated cells, c-Myc/Max dimers cooperate with RARα in the repression of genes required for differentiation. Upon phosphorylation of c-Myc by the previously identified Pak2, the complex switches from a repressive to an activating function by releasing Max and recruiting transcriptional coactivators. These findings add a new and at least partially Max-independent mechanism for transcriptional regulation by c-Myc and also discover an unexpected function of c-Myc in inhibiting and promoting cellular differentiation. Taken together, our results describe two new mechanisms that counteract the oncogenic activity of c-Myc. Both PML and Pak2 can be considered as tumor suppressors since they modulate c-Myc function in a way that ultimately promotes differentiation of leukemic cells. This knowledge provides the basis for novel approaches to be exploited for the development of c-Myc-targeted therapies.
• dc.description.abstract El factor de transcripció c-Myc juga un paper clau en l’homeòstasi cel·lular, essent freqüentment desregulat en la carcinogènesi humana. En aquesta tesi s’ha estudiat com diferents mecanismes reguladors poden frenar l’activitat oncogènica de c-Myc i el subsegüent impacte en la diferenciació cel·lular. A la primera meitat de la tesi, es demostra que PML promou la desestabilització de la proteïna c-Myc i, en conseqüència, la reactivació dels genes diana reprimits per c-Myc. Entre aquests gens diana es troba l’inhibidor del cicle cel·lular CDKN1A/p21, la reexpressió del qual provoca la diferenciació de cèl·lules leucèmiques induïda per PML. En la segona meitat, s’identifica un nou mecanisme de regulació transcripcional per part de c-Myc a través de la interacció amb RARα, el qual està unit a l’ADN. En cèl·lules indiferenciades, els dimers c-Myc/Max cooperen amb RARα en la repressió de gens essencials per a la diferenciació. Un cop c-Myc és fosforil·lat per la kinasa Pak2, el complex de c-Myc amb RARα esdevé activador mitjançant la pèrdua de Max i el reclutament de coactivadors transcripcionals. Aquest descobriment suposa un nou mecanisme mitjançant el qual c-Myc pot exercicir la regulació gènica almenys en part independentment de Max, i també revela una funció desconeguda de c-Myc en la inhibició i promoció de la diferenciació cel·lular. En conjunt, aquests resultats descriuen dos nous mecanismes que contrarestren l’activitat oncogènica de c-Myc. PML i Pak2 poden ser considerats supressors de tumors ja que modulen la funció de c-Myc per a promoure la diferenciació de les cèl·lules leucèmiques. Aquests descobriments poden utilitzar-se com a base pel desenvolupament de noves teràpies anti-tumorals que tinguin com a diana la proteïna c-Myc.
• dc.description.abstract Programa de doctorat en Biomedicina
• dc.format 216 p.
• dc.format application/pdf
• dc.format application/pdf
• dc.identifier  978-84-694-6208-9
• dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/31972
• dc.identifier B. 26246-2011
• dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/11992
• dc.language.iso eng
• dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
• dc.rights ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
• dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
• dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
• dc.subject.keyword c-Myc
• dc.subject.keyword Retinoic acid receptor alpha (RARα)
• dc.subject.keyword Vitamin D
• dc.subject.keyword p21-activated kinase 2 (Pak2)
• dc.subject.keyword PML-RARα
• dc.subject.keyword Retinoic acid
• dc.subject.keyword Transducció de senyal
• dc.subject.keyword Regulació gènica
• dc.subject.keyword Diferenciació cel·lular
• dc.subject.keyword Leucèmia
• dc.subject.keyword Càncer
• dc.subject.keyword 616.4
• dc.title Regulatory mechanisms of c-Myc and their role in Acute Myeloid Leukemia
• dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
• dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion