Analysis of the evolving clinical phenotype and molecular mechanisms in Williams-Beuren syndrome

Abstract

Williams-Beuren syndrome is a neurocognitive disorder with multisystemic manifestations of variable expressivity caused by a 1.55-1.83 Mb at chromosomal band 7q11.23. In this thesis project we have characterized the 7q11.23 deletion to refine the breakpoint location of the deletion, identify hospots and search for putative cis and trans-acting mechanisms involved. We have also characterized novel and previously reported metabolic alterations in a cohort of patients and explored its association with putative candidate genes using different mouse models and gene association analyses. Finally, we have increased the knowledge of cardiovascular disease by analyzing a complete and detailed database; as well as specific diagnostic procedures, including echocardiogram and ambulatory blood pressure monitoring. Hypertensive patients were treated with losartan with a reevaluation at 12 months after treatment. We have explored clinical-molecular associations with the cardiovascular phenotype, including an association analysis with possible genetic modifying factorsEl síndrome de Williams-Beuren es un trastorno del neurodesarrollo causado por una deleción de 1.55-1.83 en la banda cromosómica 7q11.23. El síndrome de Williams-Beuren se caracteriza por manifestaciones multisistémicas de expresividad variable. En este proyecto de tesis hemos caracterizado la deleción 7q11.23 para determinar el punto de quiebre de la deleción, identificado puntos calientes y buscado posibles factores en cis y trans que puedan influir en la recombinación. Hemos descrito alteraciones metabólicas, previamente reportadas y nuevas, en una cohorte de pacientes y buscado su asociación con posibles genes candidatos mediante el uso de modelos murinos y estudios de asociación. Finalmente hemos descrito en mayor detalle el fenotipo cardiovascular mediante el análisis de una base de datos completa y detallada, así como el estudio de algunas herramientas diagnósticas incluyendo ecocardiograma y monitorización ambulatoria de la tensión arterial. Pacientes hipertensos fueron tratados con losartán y reevaluados un año después. Hemos explorado las correlaciones clínico-molecular del fenotipo cardiovascular e incluido estudios de asociación con posibles genes modificadores del fenotipo.Programa de doctorat en Biomedicina