Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's disease

Full item page Simple item page

• dc.contributor.author Guivernau Almazán, Biuse
• dc.contributor.other Muñoz López, Francisco José
• dc.contributor.other Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
• dc.date.accessioned 2024-10-19T01:35:58Z
• dc.date.available 2024-10-19T01:35:58Z
• dc.date.issued 2018-06-13T15:30:18Z
• dc.date.issued 2019-06-10T08:00:12Z
• dc.date.issued 2016-06-10
• dc.date.modified 2024-10-03T03:45:58Z
• dc.description.abstract Aggregation of the amyloid-β (Aβ) peptide to form oligomers and amyloid fibrils is a central event in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). This thesis aims to provide a better understanding of Aβ toxicity and the impact of changes in Aβ aggregation, both relevant to AD. We have found that Aβ nitrotyrosination inhibits fibril formation, which favours the stabilization of small oligomers. We show that nitro-Aβ oligomers strongly bind to dendrites, altering N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) physiological function and leading to neuronal dysfunction and cell death. Furthermore, we propose a model for Aβ fibril assembly, according to which fibril elongation is interrupted upon nitrotyrosination, due to the destabilization of interprotofibrillar contacts. Additionally, using a genome-wide screen in Saccharomyces cerevisiae, we have identified novel modulators of Aβ toxicity that are potential targets for the development of new AD therapeutic approaches.
• dc.description.abstract L’agregació del pèptid b-amiloide (Aβ) en forma d’oligòmers i fibres és un esdeveniment central en la patogènesi de la malaltia d’Alzheimer. Aquesta tesi pretén aprofundir en els coneixements actuals sobre la toxicitat causada per l’Aβ així com en l’impacte que tenen els canvis en l’agregació d’aquest, tots dos rellevants per la malaltia d’Alzheimer. Els nostres resultats indiquen que la nitrotirosinació de l’Aβ inhibeix la formació de fibres, afavorint l’estabilització d’oligòmers. Demostrem que els oligòmers d’Aβ nitrat s’uneixen a les dendrites, alterant la funció fisiològica dels receptors d’N-metil- D-aspartat (NMDAR) i provocant disfuncions neuronals i la mort cel·lular. A més, proposem un model d’assemblatge per a les fibres d’Aβ, segons el qual la nitrotirosinació interromp l’elongació de la fibra a causa de la desestabilització dels contactes entre protofibres. Addicionalment, utilitzant un cribratge genòmic en Saccharomyces cerevisiae, hem identificat nous moduladors de la toxicitat causada per Aβ, que podrien ser clau per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques de la malaltia Alzheimer.
• dc.description.abstract Programa de doctorat en Biomedicina
• dc.format 237 p.
• dc.format application/pdf
• dc.format application/pdf
• dc.identifier http://hdl.handle.net/10803/585932
• dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10230/34919
• dc.language.iso eng
• dc.publisher Universitat Pompeu Fabra
• dc.rights ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
• dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
• dc.source TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
• dc.subject.keyword Aβ
• dc.subject.keyword Oligomers
• dc.subject.keyword Nitrotyrosination
• dc.subject.keyword Aggregation
• dc.subject.keyword Toxicity
• dc.subject.keyword Nitrotirosinació
• dc.subject.keyword Agregació
• dc.subject.keyword Toxicitat
• dc.subject.keyword 616.8
• dc.title Modulation of Amyloid-β peptide aggregation and neurotoxicity in Alzheimer's disease
• dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
• dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion