Variations of Polycomb assembly in mouse embryonic stem cells and early differentiation

Abstract

Polycomb repressive complex (PRC)1 and 2 are major players in gene regulation, devoted to maintenance of the epigenetic memory of gene silencing. Mouse embryonic stem cells (mESCs) have been extensively exploited as a model system to study Polycomb complexes composition and function, leading to the identification of many accessory factors. However, the mechanisms regulating PRC1/2 composition in mESCs are still poorly understood. Moreover, several reports have shown that changes in composition occur upon cell differentiation, although little is known about the functional relevance of these changes. In this doctoral thesis I aim to address these questions by focusing on two examples of these aspects: first, I characterize the PRC1 interactome upon mESCs differentiation to primitive endoderm (PrE) and try to assess its role in this cell fate transition. Secondly, I report the identification of a novel splicing isoform of PRC2 core component Suz12, with implications in PRC2 composition and activity on chromatinLos complejos de represión Polycomb (PRC)1 y 2 juegan un papel central en la regulación de la expresión génica, preservando la memoria epigenética del estado de silenciamiento. El uso de células madre embrionarias de ratón (mESCs) como modelo para el estudio de los complejos Polycomb, ha permitido la identificación de muchos factores accesorios. Sin embargo, no se conocen los mecanismos que regulan la composición de PRC1/2 en las mESCs. Además, varios informes han demostrado que, tras la diferenciación celular, ocurren ciertos cambios en la composición, aunque se sabe poco sobre la relevancia funcional de estos. En esta tesis doctoral trato de abordar estas cuestiones centrándome en dos ejemplos concretos: primero, caracterizo la red de proteínas asociadas a PRC1 tras la diferenciación de mESCs al endodermo primitivo (PrE), e intento evaluar su rol durante esta transición de identidad celular. En segundo lugar, informo del hallazgo de una nueva isoforma de splicing de Suz12, un componente central de PRC2, con implicaciones para la composición y la actividad de PRC2 en la cromatina.Programa de doctorat en Biomedicina