Regulation of B cell responses by the innate immune system

Abstract

Immunoglobulin (Ig) diversification is essential for the generation of protective immune responses against intruding microbes. B cells require cognate interaction with T cells to generate protective antibodies, although signals from innate cells play also a key role in helping B cell responses. We have characterized that B cells of the human upper respiratory mucosa undergo T cell dependent and T cell independent IgM-to-IgD class switching. In addition to enhancing mucosal immunity, crosslinking of IgD on innate cells including basophils stimulates release of immunoactivating, proinflammatory and antimicrobial mediators, defining IgD as an important immunomodulator. Signals capable of inducing IgM-to-IgD class switching include not only T cell dependent signals, but also BAFF and APRIL, two CD40L-related factors released by innate immune cells. We have studied the signalling pathway of the BAFF and APRIL receptor TACI, which binds the adaptor MyD88 and induces class switching by triggering NF- activation. Overall, we elucidate novel cellular and signaling pathways required for the induction of Ig diversification and production.La diversificació de les immunoglobulines és essencial per a la generació de respostes immunes protectores contra els patògens. Els limfòcits B requereixen interacció afí amb els limfòcits T per tal de generar anticossos protectors, tot i que les senyals de cèl.lules innates també juguen un paper clau en les respostes dels limfòcits B. Hem caracteritzat que en els limfòcits B de la mucosa del tracte respiratori superior humà tenen lloc respostes tant depenents com independents de limfòcits T que donen lloc al canvi d’isotip de IgM a IgD. A més a més de millorar la immunitat de la mucosa, la unió de la IgD a cèl.lules innates, incloent basòfils, estimula l'alliberament de molècules immunoactivadores i de mediadors proinflamatoris i antibiòtics. Senyals que poden induir el canvi d’isotip de IgM a IgD inclouen no només senyals dependents de limfòcits T, sinó també BAFF i APRIL, dos factors relacionats amb el CD40L produïts per les cèl.lules innates del sistema immunitari. Hem estudiat la via de senyalització de TACI, receptor de BAFF i APRIL, i hem observat que s'uneix l'adaptador MyD88 per induir el canvi d’isotip de les immunoglobulines mitjançant l'activació de NF-. En general, hem dilucidat noves vies cel.lulars de senyalització necessàries per a la inducció de la diversificació i la producció de les immunoglobulines.Programa de doctorat en Biomedicina