Role of mTOR in the activation of marginal zone B cells by TACI

Abstract

The marginal zone (MZ) of the spleen contains an innate-like subset of B cells that mount rapid protective antibody responses to polysaccharides and lipids from bloodborne viruses and bacteria. These antigens activate MZ B cells by engaging somatically recombined B cell receptors (BCRs) and germline-encoded patternrecognition receptors, including Toll-like receptors (TLRs). MZ B cells receive additional co-stimulatory signals from a proliferation-inducing ligand (APRIL) and B cellstimulating factor of the TNF family (BAFF), two tumor necrosis factor (TNF)-related cytokines released mainly by macrophages, dendritic cells and neutrophils in response to microbes. BAFF and APRIL stimulate MZ B cells through a poorly characterized receptor called transmembrane activator and CAML interactor (TACI). Here we show that TACI induces antibody production and class switching by activating the kinase mammalian target of rapamycin (mTOR) through MyD88, an adaptor protein usually associated with TLRs. The discovery of this rapamycin-sensitive signalling pathway may facilitate the development of novel strategies for the modulation of protective or pathogenic antibody responses emanating from MZ B cells.La zona marginal (ZM) de la melsa conté un subgrup de cèl∙lules B de tipus innat que organitzen de forma ràpida respostes d’anticossos protectors contra polisacàrids i lípids de virus i bacteris transmesos per la sang. Aquests antígens activen les cèl∙lules B de la ZM en interaccionar amb receptors de les cèl・lules B (BCR) que han patit recombinació somàtica i receptors de reconeixement de patrons, incloent els receptors de tipus Toll (TLR). Les cèl・lules B de la ZM reben senyals co-estimuladores addicionals del lligand inductor de proliferació (APRIL) i el factor estimulant de cèl・lules B de la família del TNF (BAFF), dos citocines relacionades amb el factor de necrosis tumoral (TNF) alliberades principalment per macròfags, cèl∙lules dendrítiques i neutròfils en desposta a microbis. BAFF i APRIL estimulen les cèl∙lules B de la ZM mitjançant un receptor poc caracteritzat anomenat activador de transmembrana i interactor de CAML (TACI). En aquest estudi demostrem que TACI indueix producció d’anticossos i canvi de classe de la cadena pesada de les immunoglobulines activant la quinasa diana de la rapamicina dels mamífers (mTOR) mitjançant MyD88, una proteïna adaptadora habitualment associada amb els TLRs. El descobriment d’aquesta via de senyalització sensible a la ramapicina podria facilitar el desenvolupament de noves estratègies per la modulació de les respostes protectores o patogèniques dels anticossos produïts per les cèl・lules B de la ZM.Programa de doctorat en Biomedicina